血清脑源性神经营养因子水平与脑卒中后抑郁关系的meta分析*

蒋华玉，王永刚

1)同济大学附属第十人民医院神经内科 上海 200072 2)上海交通大学附属仁济医院神经内科 上海 200127

目前针对脑卒中后抑郁(post stroke depression，PSD)，人们已经从多个方面进行了研究，包括PSD与病变部位[1－2]、血清瘦素水平对 PSD 患者的影响[3]、PSD 的治疗[4－5]等。脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是一种营养神经的蛋白质，于海马、皮质下含量丰富，参与了许多疾病的病理过程，特别是在精神情感障碍性疾病方面，推测其可作为这类疾病的分子标志物。然而目前对PSD患者血清BDNF水平变化的研究结果并不一致。一些研究[6－9]认为PSD患者血清BDNF水平较卒中后非抑郁(非PSD)患者下降，而也有研究[10－11]得出相反的结果。作者采用 meta分析方法，对PSD患者血清BDNF水平的变化进行了分析。

1 资料与方法

1.1 检索策略 以“脑卒中后抑郁”、“脑源性神经营养因子”为关键词在万方、中国知网、维普数据库中检索，以关键词“post stroke depression”、“BDNF”在PubMed中进行检索。

1.2 文献的纳入、排除标准 纳入标准:①研究类型:临床随机病例对照试验，以有、无抑郁作为分组依据，即病例组为PSD患者，对照组为非PSD患者。②研究对象:急性脑卒中患者，有严格明确的脑卒中诊断标准(头颅CT或MRI);PSD诊断符合汉密尔顿抑郁量表(HAMD)标准。③观察指标:比较患者血清 BDNF水平，血清 BDNF水平的测定应用ELISA法。排除标准:①报道信息不全及无法利用的文献。②没有设立病例、对照组及非临床试验类的文献。③综述类文献。

1.3 文献质量评价 由两位研究者独立进行文献质量评价，如果出现分歧则共同查看原文后协商决定。质量评价包括以下内容:①文献中病例收集的纳入、排除标准是否明确。②诊断标准是否严格。③分组是否随机。④采用的统计学方法是否正确。⑤其他相关影响因素是否控制得当。

1.4 资料分析 应用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.2进行 meta分析，分析两组血清BDNF水平是否有差异，检验水准α=0.05。使用χ2检验以及I2来评价各研究间的异质性。如纳入的各研究间无异质性(P ＞0.05，I2＜50.0%)则采用固定效应模型。如各研究间存在异质性(P＜0.05，I2＞50.0%)则采用敏感性分析寻找异质性来源，并分析异质性产生的原因，如无法消除异质性，则采用随机效应模型。绘制漏斗图，对发表偏倚进行评估。

2 结果

2.1 文献检索结果 根据上述检索方法共检索到相关文献990条，依据纳入及排除标准，其中符合要求的文献5条，文献基本信息见表1。总共纳入452例研究对象，其中病例组222例，对照组230例。

表1 纳入研究的基本特征

2.2 资料分析 因纳入的各研究间存在高度异质性(χ2=35.13，P ＜0.001，I2=89%)，所以选择随机效应模型，分析结果见图1。可以看出，尚不能认为PSD和非PSD患者血清BDNF水平差异有统计学意义。漏斗图见图2，可以看出，存在发表偏倚。

图1 随机效应模型森林图

图2 漏斗图

3 讨论

PSD是脑卒中的一种严重并发症，影响脑卒中患者神经功能的恢复，加重脑卒中的病情。一项研究[12]表明，抑郁症可增加卒中后3个月时的死亡率、残疾率，降低生活质量，这种不良结局可长达5 a之久，即使抑郁症恢复1 a也并未改变PSD患者5 a的远期危害;第5年时的抑郁与持续到第10年的焦虑、低生活质量有关;可见PSD不但给患者带来了危害，而且这种危害具有长期性。Zhang等[13]的研究结果显示，PSD大鼠的被动回避缺陷(认知损害)比单独抑郁组大鼠更加明显。因此及时发现并治疗PSD意义重大。

目前越来越多的抑郁症血清标志物得到了广泛关注[3，14－15]。有研究[16]发现抑郁症患者血清 BDNF水平下降，然而有的研究[8]却得到相反的结果。脑中BDNF水平可以通过血清水平来反映，这给研究带来了极大的方便。Vinberg等[17]对234对同卵及异卵双胞胎进行随访研究，发现血清BDNF水平与情感障碍的发病没有关系。而Varambally等[18]却发现血清BDNF水平与非自杀型抑郁症呈显著负相关，即抑郁症状越重，血清BDNF水平越低。

作者应用meta分析方法对血清BDNF水平与PSD的关系进行了探讨。结果显示，PSD与非PSD患者血清BDNF水平的差异并无统计学意义，尚不能认为PSD患者血清BDNF水平较非PSD患者有明显的变化。该研究收集的文献存在发表性偏倚，其原因可能为:①只注重了对已发表文献的检索及纳入，而忽略了尚未发表的研究。②绝大部分研究结果认为PSD患者血清BDNF水平发生了改变(增高或者下降)，而极少数的研究结果为这种改变无统计学意义。因此，PSD患者血清BDNF水平是否较非PSD患者有明显变化，还需要加大样本量进一步研究。

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