rhPDGF凝胶治疗神经性糖尿病足疗效和安全性系统评价

曾芳馨，彭祖江，田 源 (达州市中西医结合医院内分泌科，四川达州 635000)

糖尿病足是一种糖尿病的常见慢性并发症，治疗困难，是国内外非外伤因素致截肢的主要病因［1］。糖尿病足根据主要病理生理机制可大致分为血管性、神经性及混合型。其中，神经性糖尿病足溃疡以周围神经病变为主，外周血管病变不明显或较轻微［2］。神经性糖尿病足的特点是愈合缓慢，对传统的治疗手段(清创、减压、抗感染)反应差［2］。近年来，生长因子制剂为糖尿病足的治疗带来了新希望。血小板富含多种生长因子［3-5］，其中，血小板源性生长因子(PDGF)具有促成纤维细胞生长的作用，并可刺激其他细胞因子如IGF、成纤维细胞生长因子的释放，促进肉芽组织生成，在伤口愈合中发挥了重要作用［6］。重组人血小板源性生长因子(rhPDGF，Becaplermin，Regranex)在20世纪80年代开始应用于慢性压力性溃疡的治疗，后来逐渐用于糖尿病性慢性溃疡的治疗，并展现了一定的疗效［7-12］。本文系统评估近年来有关rhPDGF在神经性糖尿病足中的临床研究，全面详细地分析rhPDGF对神经性糖尿病足的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

纳入标准:①研究类型，随机对照临床试验(RCT)，语种及发表类型不限;②研究对象，糖尿病足患者，病变以神经病变为主，有较好的血液供应。③干预措施，入组前对坏死组织多的病人行外科清创术，均给予标准治疗如清除坏死组织、溃疡面的清洁和湿敷，卧床减轻患处压力等，在此基础上，试验组使用PDGF凝胶治疗，对照组采用或不采用与PDGF包装相似的安慰剂。④包括如下结局指标，主要结局指标有溃疡面完全愈合率，次要指标有溃疡面完全愈合需要的时间，溃疡面缩小的面积(面积用溃疡面最大的长和宽的乘积来计算)等。

排除标准:①病例中有非糖尿病性足溃疡者;②研究中没有设阴性对照者;③失访率超过20%的临床研究;④回顾性的研究。

1.2 检索策略

检索策略见表1，所有检索更新至2014年1月25日。

表1 检索策略

1.3 统计学分析

采用Cochrane协作网RevMan 5做Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)为疗效分析统计量;计量资料采用加权均数差(WMD)，各效应量均以95%可信区间(CI)表示。根据可能出现的异质性因素进行亚组分析并采用χ2检验分析各研究间的异质性。当亚组内各研究间有统计学异质性(P≤0.1，I2≥50%)，采用随机效应模型进行Meta分析;否则采用固定效应模型。如异质性源于低质量研究，则进行敏感性分析。如亚组只含一项研究仍采用RevMan分析相同的统计量。用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究的一般特征和质量评价

初检出可能相关文献611篇。通过阅读文题、摘要及全文，排除不符合纳入标准的文献606篇(表1)。最终纳入5个RCT［8-12］，其中1篇文献未找到全文，但所需数据可从同一作者的1篇综述中提炼［9］;另有1篇文献的具体数据来自1篇综述性的文章［12］。各研究例数最多者382例，最少者113例，共965例神经性糖尿病足患者。各研究试验期为糖尿病足创面痊愈或最多20周。糖尿病患者平均年龄在58～61岁，包括1型或2型糖尿病患者，年龄在19岁以上，在下肢远端至少有一处慢性溃疡，根据IAET分级标准在Ⅲ，Ⅳ级，在入组前至少持续了8周，足溃疡处没有明显的感染，或有感染但是在纳入前感染已经控制，所有病人下肢血液供应可(采用了经皮氧分压测定大于或等于30 mmHg，和/或踝肱指数大于或等于0.7，和/或踝动脉压大于或等于70 mmHg，和/或拇趾动脉压大于或等于30 mmHg)。本研究纳入的研究，A级0篇、B级5篇、C级0篇。各研究试验组与对照组基线相似性较好(表2、表3)。

表2 纳入研究的基线资料

表3 纳入研究方法学质量评价

2.2 Meta分析结果

2.2.1 糖尿病足的愈合率 5个研究［8-12］均报告了试验组和对照组糖尿病足愈合的情况，共计965名糖尿病患者，其中rhPDGF组共528例，对照组437例。各研究间无异质性(P=0.11，I2=46.2%)，故采用固定效应模型分析。结果显示 rhPDGF组糖尿病足治愈率为45.8%，高于对照组的33.6%［RR 1.36，95%CI(1.16，1.59)］，说明 rhPDGF 治疗糖尿病足疗效更佳(图1)。4 个研究［8，10-12］分析了 rhPDGF 100 μg/g 治疗组与对照组对比的情况，各研究间无异质性(P=0.21，I2=33.0%)，故采用固定效应模型分析，结果显示rhPDGF 100 μg/g组糖尿病足的治愈率高于对照组［RR 1.36，95%CI(1.16，1.61)］(图2)。有2个研究［8-9］分析了30 μg/g rhPDGF治疗组的治愈率，两研究间有异质性(P=0.02，I2=80.1%)，故采用随机效应模型分析，结果显示rhPDGF 30 μg/g组糖尿病足的治愈率与对照组无差异［RR 1.32，95%CI(0.66，2.63)］(图3)。另外，有1 个研究中［8］比较了 rhPDGF 两种不同剂量(100 μg/g 对比 30 μg/g)的治愈率，100 μg/g组(123 例)治愈率高于 30 μg/g组(132 例)，治愈率分别为50%和36%，作者没有做统计分析。

图1 不同研究中rhPDGF组(100 μg/g及30 μg/g)与对照组比较糖尿病足治愈率Meta分析结果

图2 不同研究中rhPDGF组(100 μg/g)与对照组比较糖尿病足治愈率Meta分析结果

图3 不同研究中rhPDGF组(30 μg/g)与对照组比较糖尿病足治愈率Meta分析结果

2.2.2 糖尿病足愈合时间 Wieman等［8］研究中描述了35百分位数的足溃疡愈合时间，其中试验组为86 d，对照组为127 d。d’Hemecourt等［11］研究中报道了25百分位数的足溃疡愈合时间，其中试验组85 d，对照组141 d。Hardikar等［10］研究中足溃疡愈合时间分别为试验组57 d，对照组96 d，但没有描述具体百分位数。另外，Steed等［9］的报道rhPDGF组愈合时间较对照组少30～40 d，但没有具体的描述。而第5个研究中没有提及各组间的治愈时间。由于各个研究均没提供愈合时间的足够信息，本研究没有进一步综合分析(表4)。

表4 其他疗效指标的变化情况

2.2.3 创面减小的程度 在 Steed等［9］的研究中，rhPDGF治疗组，溃疡面中位缩小程度高于对照组(98.8%vs 82.1%)，但差异没有统计学意义。d’Hemecourt等［11］的研究中，rhPDGF治疗组溃疡面中位缩小程度也高于对照组(87%vs 62%)，差异也没有统计意义。Hardikar等［10］也报道了在试验的第10周溃疡面缩小的平均面积在试验组好于对照组(58%vs 26%)。其他2个研究没有报道溃疡面的缩小情况。因数据不全、异质性大，本文未做综合分析。

2.2.4 复发情况 Wieman等［8］对患者3个月的随访发现，干预组复发率为30%，但没有提到对照组复发情况。Steed等［9］的研究中，rhPDGF组复发率为26%，平均时间为8.6周，而对照组复发率为46%，平均时间为8.5周。其他研究没有报道复发的情况。因为数据不全，没有进行Meta分析。

2.2.5 药物不良反应发生率 4个研究［8-11］报道了不良反应的情况，总的用药后不良反应率，大于50%。不良反应主要包括蜂窝组织炎、骨髓炎、水肿、疼痛、感染、大疱疹、皮肤功能紊乱、皮肤溃疡、流感样症状、心肌梗死等。上述不良反应发生率在每个研究中治疗组和对照组之间均没有差异，从而考虑与足溃疡和患者的基本情况有关，而与rhPDGF无关。有2个研究报道了11例死亡病例。死亡率在各组间没有差异，均不考虑与使用rhPDGF有关。本研究中纳入的3个研究［9-11］报道了至少出现1个不良反应的发生率，经Meta分析显示该不良反应发生率在试验组和对照组没有差别［RR 0.88，95%CI(0.7，1.09)］。

2.2.6 与其他新药的比较 另有2篇临床随机对照研究分析了rhPDGF凝胶和其他新药治疗糖尿病足的疗效。Niezgoda等［7］的前瞻性、多中心、临床随机对照试验，随机使用OASIS(猪小肠黏膜下提取的无细胞生物成分)加标准治疗(50例)或rhPDGF(Regranex Gel)加标准治疗(48例)，随访12周后，OASIS治疗组49%(18/37)患者治愈，rhPDGF组28%(10/36)患者治愈(P=0.055)。OASIS组平均治愈时间为67 d，而rhPDGF组为73 d，差异没有统计意义。d’Hemecourt等［11］比较了羟甲基纤维素钠水性凝胶(NaCMC gel，70例)和rhPDGF(34例)的疗效。结果显示NaCMC gel组治愈率为36%(25/70)，而rhPDGF组为44%;NaCMC gel组愈合时间为 98 d，rhPDGF(100 μg/g)愈合时间为85 d，均较对照组高，但差异没有统计学意义。

3 讨论

综合有限的资料，本系统评价显示，在传统治疗的基础上加用rhPDGF凝胶可以明显提高糖尿病足的治愈率，其效能与剂量有关，100 μg/g的凝胶效果显著，而30 μg/g的凝胶效果欠佳。应用rhPDGF凝胶可以明显缩短愈合时间，增加溃疡面的愈合程度。本研究还检索到了其他的用于治疗糖尿病足的药物，如OASIS，NaCMC凝胶，但是相关的研究均只有1篇。研究结果显示rhPDGF凝胶的疗效好于或不逊于这2种药物。此外，rhPDGF凝胶没有显示出明显的不良反应。

本系统评价纳入的研究总体质量较高，所有的研究均为随机对照试验，4篇文献提到了盲法，其中3篇对盲法的措施做了描述，4篇文献提到了失访率，并做了ITT，但所有研究均未提及分配隐藏。各研究试验时间较长，所有研究都随访了20周。另外，这些研究中干预组和对照组间患者的年龄、溃疡面大小、深度、溃疡持续时间、患肢的血供、溃疡处的感染情况等基线情况一致性良好，保障了研究结果的可靠性。

纳入的文献尚存在一些局限性。①所纳入的研究均未详细描述随机方法及分配隐藏，2篇研究没有采用盲法，1篇研究没有提及失访率，这些缺陷会在一定程度上影响试验结果。②随访时间尽管有20周，相对较长，但不足以观察rhPDGF长期的副作用，如肿瘤的发生率等。④纳入研究数目有限，且仅限于美国及印度的人群，缺乏中国及其他国家糖尿病患者的研究，故该结果是否具备普遍性，尚需进一步明确。

总之，本系统评价显示rhPDGF凝胶治疗神经性糖尿病足有一定的疗效，但效果不是非常明显。短期应用rhPDGF无明显不良反应，其长期应用不良反应如对肿瘤的影响目前还不清楚。鉴于糖尿病足发病率的增加及危害的严重性，其他生长因子制剂亟待研发及临床推广。

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