(–)-重酒石酸去甲肾上腺素的合成研究

梁大伟，王悦秋

(雅安职业技术学院药学检验系，四川 雅安 625000)

去甲肾上腺素 (Norepinephrine) 是肾上腺素去掉 N-甲基后形成的物质，在化学结构上也属于儿茶酚胺，临床上是一种肾上腺素受体激动药，有收缩血管、升高血压的作用[1-3]。目前药用的是人工合成的左旋异构体，常用其重酒石酸盐。文献报道的外消旋体的化学合成工艺路线以邻苯二酚与氯乙酸和三氯氧磷共热生成3,4-二羟基氯乙酰苯，用氨的醇溶液氨解生成相应的胺，最后钯碳催化下羰基加氢，即得外消旋去甲肾上腺素。但相关工艺参数较为模糊，而且拆分条件鲜见报道。

本文根据文献报道的相关工艺路线，直接采用易得的氯乙酰儿茶酚为起始原料，经过氨化、催化氢化[4]及L-酒石酸拆分成功合成 (-)-重酒石酸去甲肾上腺素[5](图1)。对物料的投料顺序、反应时间、反应温度及手性拆分条件进行了研究，确定了相关工艺条件。最终产物结构经核磁与质谱确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Thomas - Hoover型熔点仪，温度计未加校正；Bruker ARX - 400型核磁共振仪，TMS为内标；Agilent - 6120 Quadruple LC/MS质谱仪，ESI源；部分原料购于国药化学试剂有限公司，分析纯；常规溶剂为分析纯，未经过进一步处理，直接使用。

1.2 合成方法

1.2.1 4-(氨基乙酰基)-1,2-邻苯二酚 (2) 盐酸盐的合成

向100mL反应瓶中依次加入氯乙酰儿茶酚(10.0g)，乙醇 (100mL)，氨气 - 乙醇溶液 (10%，36.0g)，氨水(28.0g)，亚硫酸氢钠(1.6g)，搅拌溶解并在40℃反应约24 h，待反应结束后将其冷却至5～10℃，抽滤，滤饼依次用适量水、乙醇进行洗涤。然后加入到50mL的盐酸-乙醇溶液中(30%)进行搅拌，保持冰浴条件下搅拌8h，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥得粗品5.3g，无需纯化，直接用于下一步。

1.2.2 (±)-去甲肾上腺素 (3) 的合成

向高压釜中依次加入4-(氨基乙酰基)-1,2-邻苯二酚盐酸盐 (5.0g)，水 (50mL)，氨水调 pH=3～4，然后加入 Pd/C(10%) (0.2g)，乙醇 (20mL)，通入氢气，维持压力在3MPa于25℃下搅拌反应48 h，液相监测反应过程，待反应完毕后，抽滤除去催化剂Pd/C，在冰浴条件下，向滤液中缓慢滴加氨水，待有固体析出，调pH=8～9，继续搅拌30min，抽滤，滤饼用适量的水和乙醇进行洗涤，真空干燥得5.7g粗品，无需纯化，直接用于下一步。

1.2.3 (-)-重酒石酸去甲肾上腺素 (4) 的合成

向反应瓶中依次加入10mL的水，5.0g的L-酒石酸，搅拌升温至60℃，待固体全部溶解后，加入5.0g的(±)-去甲肾上腺素，维持60℃搅拌反应30min，然后冷却至30℃，向其中加10mg的 (-)-重酒石酸去甲肾上腺素晶种，搅拌至有少量固体出现，停止搅拌，缓慢降温至5℃，让体系自然结晶10h。然后抽滤，滤饼用适量乙醇洗涤，真空干燥得粗品，将其再次按照上述方法精制一次即可得到最终产品(-)-重酒石酸去甲肾上腺素0.4g。m.p.=100～104℃。1HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ=7.60(d, 1H, J=8.2Hz,Ph-H), 6.77(d,1H,J=8.2Hz, Ph-H), 6.53(s,1H,Ph-H),4.33(t, 1H×2,J=2.6Hz,HOOCCH(OH)CH(OH)COOH),4.26(t,1H,J=2.5Hz, -CH2CH(Ph)OH)； 2.76～2.98 (dd,1H, J=3.3, 12.7Hz, -CH2NH2)；ESI-MS (m/z)：170.1 (M+1)+。

2 结果与讨论

为寻求较高产率及理想纯度的适宜合成工艺，本文选择对氨化及催化加氢的条件进行了考察。

2.1 氨水-乙醇的浓度对氨化的影响

表1为不同氨水-乙醇的浓度对反应完成时间及纯度的影响。从表1数据可以看出，随着氨水-乙醇浓度的增加，反应时间在不断缩短，但产物纯度呈现出先增加后降低的趋势，以10%的氨水-乙醇浓度进行投料时，产物含量最高，且反应时间相对适宜。

表1 氨水-乙醇浓度对反应完成时间及含量的影响

2.2 Pd/C催化氢气压力对反应时间及纯度的影响

表2为在相同Pd/C投料量的基础上，不同氢气压力对反应完成时间及反应温度的影响。结果显示，随着氢气的压力增加，反应时间逐渐减少，在3.0MPa时，产物纯度最高为88.9%。

表2 氢气压力对反应完成时间及含量的影响

3 结论

本文以易得的氯乙酰儿茶酚为起始原料，依次经过氨化、催化氢化及L-酒石酸拆分成功合成 (-)-重酒石酸去甲肾上腺素。氨化与催化加氢过程中确定了以10%氨水-乙醇溶液与3.0 MPa的加氢压力为适宜工艺条件，最终L-酒石酸拆分中，经过2次精制即可获得理想纯度的最终产品。

[1] 张蕾华，袁媛，王学敏，江伟.多巴胺和去甲肾上腺素临床应用新进展[J].上海医学，2008，31(6)：448-451.

[2] 王萍，邹弘麟，孙小林，韦杰，赵斌.去甲肾上腺素在成人心脏手术后的早期应用[J].中国医学创新，2011，8(3)：1-3.

[3] 王天龙，杨拔贤.去甲肾上腺素在肝移植麻醉中的应用[J].中华普通外科杂志，2006，21(1)：76-78.

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[5] Tullar, B.F.The resolution of dl-arterenol [J].J.Am.Chem.Soc., 1948, 70(6): 2067-2068.