m icroRNAs转录与表观遗传调控的研究进展

王汝朋 杨水祥

北京世纪坛医院心内科，北京100038

m icroRNAs转录与表观遗传调控的研究进展

王汝朋 杨水祥

北京世纪坛医院心内科，北京100038

小分子RNA（microRNAs，miRNAs）是由17~25个核苷酸组成的非编码RNA，参与调节多种生物功能，包括发育、细胞增殖、细胞分化、信号传导、凋亡、代谢和寿命等。但关于miRNA调控的相关分子机制很大程度上仍未知。新近研究表明，转录调节或表观遗传改变可能是m iRNA表达的重要调节机制。本文综述了miRNA转录和表观遗传调控的最新进展，对了解miRNA的调控具有重要意义。

microRNAs；转录；表观遗传；调控

小分子RNA（microRNAs，miRNAs）属于非编码RNA（NCR-NAS），由17~25个核苷酸（NT）组成。miRNA调节多种生物功能，包括发育、细胞增殖、细胞分化、信号传导、凋亡、代谢和寿命。目前，在人类已发现2024种成熟（1600种前体）miRNA[1]。据估计，约30%的人类基因受miRNA调节。然而，miRNA调控的相关分子机制在很大程度上仍未知。随着对miRNA生物合成的进一步了解，大量研究指出，转录后调节失败是另一个重要原因。新的证据表明，转录调节或表观遗传改变是miRNA表达的重要调节机制。本文将综述miRNA转录和表观遗传调控的研究进展和未来挑战。

1 人类m iRNA的转录机制

1.1 哪种RNA聚合酶转录m iRNA

在哺乳动物细胞中，有3个主要的RNA聚合酶负责转录核基因组。PolⅠ（RNA聚合酶Ⅰ）转录核糖体大的RNA，PolⅡ（RNA聚合酶Ⅱ）转录mRNA编码基因，和PolⅢ（RNA聚合酶Ⅲ）转录某些非编码RNA的基因，如tRNA基因和U6 snRNA。miRNA属于非编码RNA基因，长的初级转录产物（大于1 kb）通常由PolⅡ转录，但miR-30，miR-23a~27a~24-2和miR-21的早期研究提示PolⅡ可转录人类miRNA。Cai等[2]分析了9种人类miRNA，表明所有的Pri-miRNA均是5′帽和3′聚腺苷化，提示PRI-miRNA和mRNA结构紧密。

然而，Borchert等发现位于人类第19号染色体（C19MC）最大的灵长类特异性miRNA簇散在于Alu重复序列中，由PolⅢ转录，已经通过染色质免疫沉淀（ChIP）和无细胞转录分析得到证实。通过分析miRNA和蛋白质编码基因的保护，有学者发现，145基因间miRNA的前500 bp的上游区域的保护模式，与富含蛋白编码基因启动子区域的cis-调节元件一致，这表明miRNA由PolⅡ转录。Bortolin-Cavaille等[3]论证C19MC由微处理器复合物（DGCR8-Drosha）从一个非编码的PolⅡ转录而来，该复合物未经确认，主要在胎盘表达。现在越来越多的证据清楚地表明，是PolⅡ转录大部分m iRNA，而不是PolⅢ[4]。人类miRNA转录的基因组研究也支持这一假说，聚合酶Ⅱ驱动miRNA的转录[5]。

因此，C19MC仅仅是一个例外，因为其有Alu重复序列。另一个例外是的miR-128-2，在急性淋巴细胞白血病（ALL）中通常过表达。Monteys等[6]的结果提示，miR-128-2是由宿主基因启动子（PolⅡ）和内含子（PolⅢ）共同转录。通过基因组分析，Monteys等预测，5%的内含子miRNA包含含RNA PolⅢ调控元件（A/B盒序列）。

在生物学意义方面，PolⅢ在真核细胞中的转录可能受限于非编码RNA基因，它的表达是所有细胞种类和大多数环境条件所必须的，而依赖PolⅡ的转录严格控制着各种生物合成的调节过程，包括转录和转录后水平。多数miRNAs的表达受时间上和空间上的调节，在多数PolⅡ依赖的基因中也是如此[7]。因此，似乎负责miRNA转录的主要聚合酶是PolⅡ。

PolⅡ转录miRNA启动子与Ⅱ级启动子类似。将miRNA的启动子插入萤火虫荧光素报告基因可以很容易驱动萤火虫荧光素酶的表达。研究发现了类似的保护模式穿过miRNA和蛋白质编码基因的上游区域。Fujita等[8]确定了一个保守区域，其包括一个经典的TATA盒，位于PRI -miR-21的上游，含帽结构和多聚腺苷酸。miRNA的启动子相比于人类蛋白质编码基因，分别为64%和56%有CpG岛，19%和22%含有TATA盒，21%和26%有TFIIB识别元件（BRE），47%和48%有引发子（INR），87%与24%的下游启动子元件（DPE）。然而，一些miRNA的启动子与我们当前认识到的PolⅡ启动子不匹配。例如，miR-23a～27a～24-2的启动子似乎缺乏共同发起转录元件，包括TATA盒，BRE，INR，和DPE元素以外的GC盒，即使它由PolⅡ转录。

1.2miRNA是否为独立的转录单位

miRNA可以位于非编码区域，也可以位于蛋白质编码基因的内含子或外显子区域。因此提出了另一个重要的问题：miRNA是否为独立的转录单位？根据全基因组分析，约50%miRNA源自非蛋白编码转录。这些miRNAs可能为独立的转录单位。然而，基因内miRNA的转录单位仍未明确。基因内miRNAs最初被认为是与宿主基因同时转录，因为它们的功能和表达模式类似。如miR-33和SREBP；m iR-342和EVL，以及其他基因内miRNA，如m iR-100、let-7a-2、miR-125B-1和miR-22中[9]。

但越来越多的证据也指出miRNA和它们的宿主基因独立调节。已有研究指出miR-21和其重叠蛋白编码基因TMEM49由佛波酯（PMA）独立调节，表明miR-21可能有独立启动子。事实上，一些miR-21的初级转录产物已经确定，包括293T细胞中有帽结构和多聚腺苷酸未拼接的3.5 kb PRI-miR-21，以及PMA诱导HL-60细胞中一个4.3 kb的PRI-MIR-21，有不同的启动子。另一个例子是原癌基因miR-17～92簇，一种内含子的miRNA集群。两项研究已经表明，这个集群受原癌基因c-Myc调节，后者结合于宿主基因的第一内含子，提示有一个独立的启动子位于在第一内含子中。Ozsolak等结果表明miR-17～92簇有一个与宿主基因不同的转录起始位点（TSS），位于下游的2 kb处，并受该内含子调节。

通过使用PolⅡ染色质免疫沉淀检测和染色质结构分析，Ozsolak等和Corcoran等分别提出超过30%或26%的内含子miRNA有自己的启动子，定位与TSS的宿主基因较远（中位数为57 kb），miRNA-TSS与miRNA的编码区的平均距离为（4.2±3.5）kb。与此相反，宿主基因中内含子TSS与miRNA的距离为（7.9±6.2）kb，表明附近新的TSSs是用来特定内含子miRNA有效转录的，这些miRNA与他们的宿主TSSs相距较远。Monteys等[6]通过基因组分析提出35%目前已知的基因内miRNA有上游类启动子调控元件，30%miRNAs有PolⅡ调控元件，包括CpG岛，转录起始位点，表达序列标签和保守转录因子结合位点，以及5%含有RNAPol III的调控元件。

1.3 邻近的m iRNA是否可以作为一个集群共同转录

不同或相关的miRNA往往被组织成集群。根据miRbase（19版）记载人类有135个miRNA基因簇，包含422个m iRNA（miRNA间的距离＜10 kb）。这就提出了另一个有趣的问题：这些类多顺反子邻近的miRNA是否共转录？事实上，一些研究表明，一个单一的类多顺反子初级miRNA即可编码一个集群miRNA。miR-27a～23a-24-2集群是人类第1个实验特征性多顺反子转录。miR-200b～200a-429和miR-200c-141集群也被证明由常见的初级转录编码。miR-221和-222转录成一个单一的初级miRNA。最近也证实let-7a-1，let-7f-1和let-7d，三者聚集9号染色体上一个3 kb区域内，由单个多顺反子转录编码[10]。

miRNA簇成员之间的距离范围大小从几个碱基对到一千碱基对不等，因此很难预测这些成员是否共转录。由miRNA微阵列分析，有学者指出，间距＜50 kb miRNA通常来自从一个共同的转录。然而，Song等[11]发现，小鼠的miR-127和miR-433分别来自两个区域，但重叠的初级转录产物由独立的启动子控制，虽然它们之间的距离仅约1 kb。

以下几点可能有助于推断是否相邻的miRNA转录为一个集群：①有同一个集群的初级转录产物存在；②miRNA的成员之间缺少启动子或聚A信号序列；③在进化早期阶段作为一个集群的成员出现，且从没有分离过；④成员具有相似的功能和表达模式。

1.4 5'非编码区域（5'UCR）在pri-m iRNA是否可有可无

几乎所有已证实的miRNA的初级转录产物在转录起始站点和编码区（50'UCR）之间都包含大而无功能的区域。通过对miRNA启动子的全基因组分析，有学者发现，与大多数人类蛋白编码基因只有约300 bp比较，70%以上的miRNA 5'UCR长度超过2 kb。例如，MC-let-7a-1-let-7d集群、miR-200b～200a-429集群，miR-34a集群，miR-21集群，以及miR-194-2集群的5'UCR，分别超过10、30、2、2 kb[12]。

若只考虑转录后生物合成过程，已证实上在成熟miRNA茎环结构的两边只有不到100个核苷酸是primiRNA处理所必需的。问题是pri-miRNA中的长侧支序列的作用和产物的去向是什么。这些侧支序列真的是可有可无的吗？如果不是，5'UCR的作用是什么？

Mahony等[13]阐明在哺乳动物中，145基因间miRNA的5'UCR的保守程度是蛋白编码基因5'UCR的两倍，除首个500 bp的编码基因与其保守程度类似。这些结果表明，一些顺式调控元件，如增强子或沉默子，可能嵌入在5'UCR区域中。

不能排除这种可能性，m iRNA可能嵌入在尚未被识别或已经失去了它的蛋白质的功能，但保留了一些片段的蛋白质编码区。笔者查到了在MC-let-7a-1-let-7d集群、miR-200b~200a-429集群，miR-200c-141集群，以及miR-194-2-192中被5'UCR保守区域转录的蛋白质的开放阅读框架或肽。然而，在这些区域却没有找到任何与这些蛋白同源的蛋白或肽。进一步利用UCSCGenome Browser分析5'UCRs的表观遗传特征，在不同的细胞系中，这些区域的转录染色和压制染色的组蛋白修饰不同。这表明在不同组织或发育阶段，这些miRNAs的5'UCR区域通过精密表达彼此相关。进一步完善分析以明确5'UCR的功能非常有必要。

1.5 为什么pri-m irna有5'帽和3'聚腺苷酸化

从酵母到人类，5'帽结构（m7GpppN，M7G是指7-甲基鸟苷，N是的mRNA的第1个核苷酸）和3'多聚腺苷酸均是mRNA转录高效表达必不可少的。此外，为了保护mRNA不被核酸外切酶分解及促进转录和剪接，5'帽结构也可促进核酸外转和最佳转录[14]。以前的研究已经证实，pri-miRNA也有5'帽和3'聚腺苷酸化。PRI-MIRNAS的茎环结构在细胞核内是就已被剪切，但为何还有5'帽和3'聚腺苷酸化。至今还尚不清楚是否这些miRNA的5'帽，帽过程，帽结合复合物（CBC）和去帽酶是相同的。

一个可能的解释是，pri-miRNA剪切成pre-m iRNA的机制可能比目前所了解到的要更复杂。Gruber等发现arsenic resistance protein 2（ARS2）和细胞核CBC的相互作用，以及细胞核pri-miRNA转录过程复合物的成分，对miRNA生物合成和细胞增殖非常关键[15]。进一研究步表明，ARS2的表达可促进pri-miRNA转录成pre-miRNA（含有Drosha和DGCR8）的稳定性和转接。敲除ARS2可减少pri-miRNA过程和miRNA的数量，如mir-21、let-7和mir-155。这些结果表明5'帽状结构可能是miRNA的一个重要的调节元件，初级miRNA的剪接可能存在新机制。pri-miRNA的修饰机制和功能无疑将是未来一个重要研究领域。

2 识别m iRNA的启动子和调节元件的方法

2.1miRNA启动子区域的预测

大多数PolⅡ启动子的算法是建立在DNA序列等物理成分的基础上，如TATA盒。然而，在硅片识别启动子区域和转录因子结合位点序列的特征仍然处于起步阶段。最近的研究表明，沿DNA和组蛋白标记物的翻译位点与基因的转录起始和伸长率密切相关，而且在激活和沉默启动子的分析信号有很大的不同。因此，表观遗传特征较DNA序列特征可提供更多的基因启动子预测信息。例如，启动子区域发生H3K4me3和H3K36me3，往往掩盖了活性表达基因的初级转录。一些有力的实验已被广泛用于揭示哺乳动物细胞组蛋白修饰的基因宽度信号，如在体的全基因组ChIP-seq。ChIP-seq可提供蛋白质-DNA结合事件发生的空间和时间分辨率，提高启动子预测的准确率[16]。大部分完整的全基因组Ch IP-seq数据，包括组蛋白修饰，PolⅡ和PolⅢ，转录因子（ENCODE软件提供），可以从该网站获取（http：//www.genome.ucsc.edu/）。

基于上述启动子预测方法，几项研究已经将特定基因范围的组蛋白修饰和DNA序列特征联合起来用于miRNA的启动子预测。此外，FANTOM数据库，通过深度测序CAGE5′端标签给出TSS的子集来分析TSS。并且更新了ALL细胞系THP-1的单核细胞分化过程中全基因组TSS的动态变化[17]。这使我们能够识别激活启动子，监控它们的相对表达和进行转录因子结合位点相关区域的预测。如一个人可以利用FANTOM网络资源来分析人THP-1单核母细胞性白血病细胞受到PMA刺激后的分化过程中，从miRNA的表达推断5′端短标签和编码区。这些可以使得我们研究推测启动子和miRNA编码区域之间的相关性。

2.2 转录因子结合位点预测

同样，基于DNA序列特征来预测转录因子结合位点具有很大的不确定性，因为假阳性和假阴性率较高。幸运的是，许多全基因组ChIP-seq的数据，如c-Myc、Max、c-Fos、c-Jun、E2F1、STAT1、NF-κB，以及在27个细胞系近60个转录因子，可以从UCSC基因组浏览器得到。研究人员可以通过此浏览器观察对于一个给定的转录因子沿TAIN富集的曲线图，以及基因组位点与转录因子结合的最大证据。此外，FANTOM数据库还引进了CAGE技术来分析利用miRNA的5′端短标签的转录启动[18]。使用FANTOM的网络资源，能够分析miRNA表达谱5′端短标签，编码区域，假定调节子，并以此来推断转录因子是否调节miRNA的表达。

2.3 确定m iRNA的启动子

为了确定预测的结果，5′RACE或引物延伸检测是常用的发现转录起始位点和启动子的方法。有一些成功的例子，如MC-let-7a-1-let-7d，miR-21和miR-194-2-192和miR-222-221，miR-223，miR-23A-27A-24-2和let-7i[19]。然而，这些方法对于5′UCRs超过10万bp的miRNA均无效，以及pri-miRNA要么非常不稳定，要么在5′端GC含量异常，表达水平较低。因此，非常需要其他间接方法。结合RNAi靶点Drosha，引物延伸和5′-RACE分析等方法已经成功地确定了miR-23a~27a-24-2和miR-222-22转录起始位点。通过使用其他方法，克隆miR-21预测转录起始区域到荧光酶受体质粒，并设计萤火虫荧光酶特异性的反转录引物，利用引物延伸分析可以准确的确定TSS。此外，对于具有非常大的5′侧翼区的miRNA，Bracken等[20]通过比较预测转录的表达或激活模式面段以及预测引物的活性来识别miR-200b~200a-429的转录起始位点和引物。

miRNA启动子的子集、调节子以及一些重要的目标已经确定。miRNA和转录因子之间往往建立反馈回路，如let-7和c-Myc，Mir-34和p53，miR-200和ZEB1 SIP1中，miR-223和E2F1。这些协调转录和miRNA-介导的调节包含了最新的主旨，即以提高人类基因调控网络的健康发展。

3 m iRNA表达的表观遗传调控

表观遗传修饰可以分为两种类型：DNA甲基化和组蛋白修饰。DNA甲基化主要发生在CpG二核苷酸并且在大多数情况下为转录抑制。组蛋白修饰的核心主要包括甲基化和乙酰化。虽然H3K9、H3K27、H4K20的甲基化往往与基因抑制相关，然而，H3K4和H3K36的三甲基化与染色质转录相关，乙酰化赖氨酸通常与染色质易获性和转录活性相关。通过控制染色质状态和DNA易获性，表观遗传修饰在控制基因的不同发育阶段，组织类型和疾病状态中的表达起着关键作用。

3.1 DNA甲基化

约50%的miRNA基因与CpG岛相关。已经知道一些miRNA甲基化是某种癌症的特异性。在大肠癌HCT-116细胞系，与野生型细胞相比，DNA甲基转移酶DNMT1和DNMT3b双敲除（DKO）细胞中的320个分析的miRNA中约6%上调。使用DNA去甲基化试剂5-aza-2′deoxycytidine（5AzaC）治疗ALL细胞系，引起的13个CpG岛嵌入的miRNA上调。Agirre等[21]发现353例ALL患者中有59%存在CpG岛嵌入的miR-124A发生甲基化。过度甲基化与高复发率/死亡率相关，可作为预后标志物。miR-124A的启动子甲基化被发现在结肠癌细胞株但不是在正常组织中，并促进幽门螺杆菌感染诱发胃癌的发生。Augoff等[22]证明m iR-31启动子甲基化和其宿主基因lncRNALOC554202是乳腺癌主要发病机制。DNA甲基-CpG-结合蛋白MeCP2介导的miR-137表达对成年神经发生或干细胞性能维持方面起着至关重要的作用。CRC中相邻CpG岛的过度甲基化可以使miR-34b和miR-34c的表观遗传沉默，而且5′AzaC治疗可以迅速恢复其表达水平。

3.2 组蛋白修饰

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和多梳组（PCG）的组蛋白修饰调节得到很好的研究。通过HDAC抑制剂LAQ824处理乳腺癌细胞，其中27个miRNA表达水平改变。Juan等[23]发现在未分化的骨骼肌细胞中miR-214的基因组区域被PcG蛋白占领和抑制。一旦miR-214在骨骼肌细胞分化过程中被激活，针对PCG蛋白EZH2可以防止PCG复合物受抑制。

3.3 DNA甲基化和组蛋白修饰结合

DNA甲基化和组蛋白修饰通常共同调节miRNA的表达。利用5-AzaC的和HDAC抑制剂4-苯基丁酸来处理膀胱癌细胞，可增加5%的人miRNA的表达。CpG岛-嵌入式的miR-127能通过启动子反甲基化和蛋白去乙酰化酶抑制高效诱导。Grady等[24]发现联合5′-AzaC和TSA能通过上游CpG岛去甲基化而恢复miR-342和EVL的表达水平。单独应用5-AzaC或联合应用TSA，肝细胞癌（HCC）细胞系的miR-1-1显著上调。

3.4miRNA反向调节的表观遗传机制

有趣的是，一个反馈调节可能存在，如miRNA的一个子集，可以反过来调节表观遗传物的表达。例如，miR-449A可直接下调HDAC-1。miR-101和miR-137，也可直接下调组蛋白甲基转移酶EZH2。MIR-29家族ILY（A/B/C）的成员可直接下调DNMT3A和3b。miR-148通过DNMT3B目标编码序列抑制其表达[25]。这些反馈调节表明miRNAs与表观遗传物之间关系复杂。

4 小结

揭示miRNA转录调控对于理解细胞信号传导通路非常重要。本文总结了当前有关人miRNA转录和表观遗传调控的相关热点，未来从整个基因组ChIP-seq中获得转录因子和表观遗传因素的信息，将有助于提供总的miRNA转录调节的新视角。

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Transcriptional and epigenetic regulation of hum an m icroRNAs

WANG Rupeng YANG Shuixiang
Department of Cardiology,Beijing Shijitan Hospital,Beijing 100038,China

MicroRNAs(miRNAs)aremembers of non-coding RNAs ranging in size from 17 to 25 nucleotides.MiRNAs regulate a variety of biological functions,including development,cell proliferation,cell differentiation,signal transduction,apoptosis,metabolism and life span.However it is still unknown in themoleculormechanism about regulation ofmiRNA.Emerging evidence indicates that transcriptional and epigenetic regulationsmay play major roles in miRNA expression.This review summarizes the current knowledge and discusses the future challenges,which is important in understanding the regulation ofmiRNAs.

microRNAs;Transcripiton;Epigenetic;Regulation

R73

A

1673-7210（2014）08（a）-0160-05

2014-01-27本文编辑：卫轲）

杨水祥（1957-），男，博士，主任医师，教授；研究方向：冠心病、心律失常的临床及介入治疗，miRNA及表观遗传调控机制的研究。