强化瑞舒伐他汀对经皮冠脉介入术后对比剂肾病预防效果的M eta分析

薛文鑫,李静,李怡文,张藜莉

(煤炭总医院 药学部,北京 100028)

强化瑞舒伐他汀对经皮冠脉介入术后对比剂肾病预防效果的M eta分析

薛文鑫,李静Δ,李怡文,张藜莉

(煤炭总医院 药学部,北京 100028)

目的 探讨强化瑞舒伐他汀治疗对经皮冠脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI)后患者发生对比剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN)的预防作用。方法 以瑞舒伐他汀或他汀（rosuvastatin OR statins)以及对比剂肾病（CIN OR contrast-induced nephropathy OR contrast nephropathy)为关键词，查找建库至2014年PubMed，EMbase，CENTRAL，中国生物医学文献数据库，万方数据库及CNKI数据库的随机对照试验和临床对照研究。结果 7项研究共计4388例患者被纳入本研究，且存在发表偏倚的可能性很小。患者使用瑞舒伐他汀后CIN的发生率有显著降低（治疗组3.8%vs对照组7.7%，RR=0.50，P＜0.00001)，且入选研究没有异质性（I2=0%)；亚组分析表明，强化瑞舒伐他汀治疗能明显改善合并糖尿病患者CIN的发生率（治疗组2.3%vs对照组4.0%，RR=0.56，P=0.006)。强化瑞舒伐他汀治疗对PCI术后血肌酐水平的升高无明显影响（WMD=-8.09μmol/L，95%CI，-16.38～0.17；P=0.05)。另外，强化瑞舒伐他汀治疗可显著减少主要心脏不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE)的发生（治疗组3.0%vs对照组5.1%，RR=0.41，P=0.003)。结论 强化瑞舒伐他汀治疗可预防PCI术后患者CIN的发生。

瑞舒伐他汀；对比剂肾病；经皮冠状动脉介入术；Meta分析

1 资料与方法

1.1 检索策略 利用数据库PubMed,EMbase,Cochrane Central Register of controlled Trials(CENTRAL),万方数据库,CNKI检索从建库至2014年2月28日,检索词为:瑞舒伐他汀或他汀(rosuvastatin OR statins)以及对比剂肾病(CIN OR contrastinduced nephropathy OR contrast nephropathy)。

1.2 文献纳入标准

①入选对象为行经皮冠脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI)的患者,以比较CIN发生率为目的;②具有血清肌酐水平相关性定义;③入选研究为随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)和临床对照研究(clinical controlled trial,CCT);④至少有1组为瑞舒伐他汀治疗组。

1.3 文献排除标准

①综述和Meta分析文献;②非临床对照研究;③只有摘要而缺乏全文的文献以及数据不完整无法利用的文献;④研究为冠状动脉造影术或冠状动脉以外的血管;⑤重复发表和报道的文献。

1.4 数据提取和质量评价 2名研究者分别独立提取并记录后核对,遇到分歧讨论或有第三者判定。入选试验的质量按照Cochrane手册提供的RCT质量评价标准进行评价。主要评价指标如下:随机序列的产生、分配隐藏、实施者和参与者双盲、结局评估中的盲法、结局数据不完整、选择性发表及其他可能偏倚。按指标偏倚的高低分为3级,A级:低度偏倚,完全满足以上质量评价标准,发生选择性偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚和发表偏倚的均为低风险偏倚;B级:中度偏倚,其中任何1条或多条质量评价标准仅部分满足,有发生偏倚的中度可能性;C级:高度偏倚,如果其中任何1条或多条完全不满足(未使用或不正确),有发生偏倚的高度可能性。发表于2个刊物的同一数据认为是同一试验,若文献中提供的数据不全,则利用邮件方式联系作者获取。

1.5 资料统计与分析 使用RevMan 5.2对入选研究进行荟萃分析。应用Cochran's Q检验对各研究进行异质性检验,用I2值评价其不一致的程度,根据结果选择随机效应模型或固定效应模型进行统计学处理,若P≤0.1,表明各试验结果间存在不一致性,应采用随机效应模型。反之,则说明结果具有一致性,可采用固定效应模型。对结果测量的度量衡单位相同的连续变量采用均数差(MD)表示,计数资料采用相对危险度(RR)表示,并用95%CI表示疗效效应量。P＜0.05为差异有统计学意义。使用漏斗图来评价发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过文献检索获得243篇相关文献,最终纳入分析的研究为7篇。其中包括6篇为随机对照试验,1篇未明确是否随机。文献筛选流程及结果见图1,纳入研究的基本特征见表1,纳入研究的临床特征见表2。

图1 文献筛选流程和结果Fig.1 Results and procedure of literature screening

表1 入选研究的一般资料Tab.1 Characteristics of included studies

表2 入选RCT研究的临床特征(糖尿病例数、对比剂平均剂量、血肌酐及CIN发生率)Tab.2 Number of diabetic patients,average contrast volume,serum creatinine,and incidence of CIN of included studies

2.2 质量评价 7篇文献中,2篇文献属于低度偏倚,5篇文献属于中度偏倚。6篇采用了随机方法进行试验,7篇均具有完整的结局资料,2篇文章采用盲法,其余为没有或者不明确。共纳入患者4388例。纳入文献的质量评价结果见表3。对入组的所有研究进行偏倚风险分析,漏斗图呈倒置漏斗状,两侧大致对称,提示存在发表偏倚的可能性很小(见图2),并可接受。

表3 纳入本次meta分析7项研究的质量评估Tab.3 The risk of bias of7 RCTs included in thismeta-analysis

图2 入选研究的漏斗图Fig.2 Begg funnel plot of included studies

2.3 2组CIN的发生率比较 入选研究均采用水化治疗,分别对2组进行异质性检验。结果表明,强化瑞舒伐他汀治疗组与对照组相比,可显著减少CIN的发生(治疗组3.8%vs对照组7.7%,RR=0.50,P＜0.00001),入选研究无异质性(见图3)。

图3 瑞舒伐他汀治疗组与对照组CIN发生率的森林图Fig.3 Forest plot of risk ratios for contrast-induced nephropathy(CIN)for patients randomized to rosuvastatin treatment or control treatment.

2.4 糖尿病亚组分析 糖尿病亚组分析结果表明,强化瑞舒伐他汀治疗组与对照组相比,合并糖尿病的患者与未合并糖尿病的患者均可显著减少 CIN的发生(糖尿病患者:治疗组2.3%vs对照组4.0%,RR=0.56,P=0.006;普通患者:治疗组7.5%vs对照组16.4%,RR=0.41,P＜0.00001),入选研究无异质性(见图4)。

图4 糖尿病患者与普通患者CIN发生率的亚组分析Fig.4 Forest plot of risk ratios for contrast-induced nephropathy(CIN)among patients randomized to rosuvastatin treatment or control treatmentwith and without diabetes

2.4 2组MACE的发生率比较 强化瑞舒伐他汀治疗组与对照组相比,可显著减少主要心脏不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的发生(治疗组3.0%vs对照组5.1%,RR=0.41,P=0.003),入选研究无异质性(见图5)。

图5 瑞舒伐他汀治疗组与对照组MACE发生率的森林图Fig.5 Forest plot of risk ratios formajor adverse cardiovascular events(MACE)among patients randomized to rosuvastatin treatment or control treatment

2.5 2组血肌酐基线水平变化比较 强化瑞舒伐他汀治疗组血肌酐水平下降程度明显低于对照组。强化瑞舒伐他汀治疗组与对照组相比,其治疗前后血肌酐差值的WMD为-8.09(95%CI,-16.38～0.17;I2=83%;P=0.05),入选研究存在异质性(见图6)。

图6 瑞舒伐他汀治疗组与对照组血肌酐基线水平变化的森林图Fig.6 Changes in themean differences of serum creatinine from baseline to follow-up for rosuvastatin treatment vs control.

3 讨论

随着冠心病发病率逐年升高,心血管造影及PCI已经成为常规诊疗措施,由此而导致的CIN是应用造影剂后重要的并发症,不仅延长住院时间,导致与CIN相关的医疗费用增高,而且明显增高严重不良心脏事件的风险,增加短期和长期死亡率［9］。Rihal等大样本回顾性研究表明,发生CIN的患者与未出现CIN患者死亡率分别为22%,1.4%［10］。CIN诊断标准是:使用对比剂后3 d内,血肌酐绝对值升高≥0.5 mg/dL或较基础值升高≥25%,并排除其他原因的肾脏损害［11］。但CIN的发病机制仍不明确,主要有碘造影剂的直接肾小管毒性、氧化性应激以及内皮细胞损伤致肾髓质缺血缺氧等诸多机制。一项荟萃分析结果表明他汀药物治疗组对比对照组可降低CIN发病率［12］。目前认为他汀类药物可能通过内皮细胞的保护、抗炎、抗氧化应激降低CIN损害［13］。瑞舒伐他汀作为新型的他汀类药物,不仅具有改善内皮功能、稳定斑块、抗氧化、抗炎等作用,而且其对肝脏中的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的竞争性抑制作用和调脂作用都优于同类药物。然而在保护肾脏和延缓肾功能损害方面,大剂量瑞舒伐他汀因为显著增加蛋白尿等肾脏不良反应而饱受争议［14-17］。

最新研究认为大剂量瑞舒伐他汀能降低患者CIN的风险［7］,但是关于短期大剂量他汀降低CIN风险的有效性未得到一致的证明。PROMISS研究［18］是第一个前瞻性的随机研究短期大剂量他汀治疗预防CIN的研究,此研究观察在CKD患者辛伐他汀治疗对CIN的预防效果,并没有发现短期大剂量辛伐他汀有预防CIN的作用。在本次荟萃分析中发现,短期内高剂量的瑞舒伐他汀应用与CIN发生率的降低具有中等相关性(RR=0.50,P＜0.00001),各项研究之间无异质性(I2=0),同时瑞舒伐他汀的有利影响在各临床试验中也具有一致性。这表明短期内大剂量应用瑞舒伐他汀确实具有明显降低CIN发病率的效果。本研究7项研究入组患者均为CKD1～2期的患者,这可能与瑞舒伐他汀说明书指出的肌酐清除率＜30 mL/min禁用瑞舒伐他汀有关。

目前认为糖尿病是CIN的独立预测因子［19］,在原有肾功能损害基础上合并糖尿病可导致CIN危险倍增。糖尿病合并肾功能不全者CIN的发生率较单纯肾功能不全者更高。2014年中国的Han［8］等发表了一项随机、多中心、前瞻性、对照试验,该试验主要研究了短期服用瑞舒伐他汀10mg对比安慰剂预防糖尿病合并慢性肾功能不全患者行冠脉造影后CIN的发病率情况,该实验共入组了2998例患者,结果显示使用瑞舒伐他汀不仅能降低CIN的发病率,瑞舒伐他汀治疗组对比对照组CIN事件显著减少(2.3%vs 3.9%,P=0.01),而且还可减少冠脉造影后心力衰竭的发病率(P=0.02),术后患者他汀治疗组心力衰竭的发病率对比安慰剂组显著降低(2.6%vs 4.3%,P=0.02)。本荟萃分析结果表明,强化瑞舒伐他汀治疗对糖尿病的患者与未合并糖尿病的患者均可显著减少CIN的发生,且各项研究间达到一致的同质性(I2=0%)。这表明尽管糖尿病是CIN的独立预测因子,但瑞舒伐他汀对糖尿病患者CIN的发生仍有益处。

目前关于他汀的肾保护作用研究很多,且研究结果尚存在争议。有研究评估了瑞舒伐他汀对肾脏疾病影响,结果显示:无论是在治疗的早期还是后期,与基线水平相比治疗组的平均血清肌酐值下降及平均肾小球滤过率(eGFR)上升,而安慰剂组2者的变化却不明显;长期接受瑞舒伐他汀治疗(996周)的患者eGFR并没有变化,甚至有改善的趋势［20］。JUPITER研究的次级分析结果显示经过12个月瑞舒伐他汀治疗的中度CKD患者［eCFR＜60mL/·min(1.73m2)］eCFR中位值的变化和安慰剂组相比无明显差异,瑞舒伐他汀对eCFR的影响与安慰剂相似［21］。本荟萃分析结果表明血清肌酐水平经过大剂量瑞舒伐他汀干预后较基线水平无明显改善(WMD=-8.09μmol/L,P=0.05),且入选研究存在异质性。该结果存在异质性的原因可能与入选患者基础血肌酐水平不一致有关,其中一篇文献入选肾功能正常的患者,另一篇文献入选CKD2期的老年患者,因此需要更多的随机对照研究来证明该结论。另外,本次Meta分析发现强化瑞舒伐他汀治疗可显著减少PCI术后MACE的发生(治疗组3.0%比对照组5.1%,P=0.003)。TNT研究的亚组分析显示:80mg阿托伐他汀可显著降低CKD患者及eCFR正常患者发生MACE的风险［22］,这与本研究结果一致。

本荟萃分析表明,短期强化瑞舒伐他汀预防性治疗具有明显降低CIN发病率及MACE发生率的效果。同时需要分析其特点:①试验设计时所选用的瑞舒伐他汀的剂量按说明书要求从10mg/d到40mg/d,可能会造成CIN发病率的差异。②所选取的入组研究行PCI术所使用的对比剂类别包括低渗对比剂和等渗对比剂、剂量按各自说明书使用,亦可能会造成CIN发病率的差异。③虽然在当前研究中无显著异质性,但是由于仅收集到公开出版发表的研究数据,所以不排除潜在的出版偏倚。

综上所述,为明确他汀类药物预防CIN的发生,还需更多设计严谨标准一致大样本,多中心RCT研究,针对MACE的发生风险需更长时间的随访观察。

［1］ Hou SH，Bushinsky DA，Wish JB， et a1.Hospital-acquired renal insufficiency:a prospective study［J］.Am JMed，1983，74:243-248.

［2］ 徐卓文，郑若龙，李伟章，等.瑞舒伐他汀预防PCI术后对比剂肾病的效果［J］.江苏医药，2012，38（14):1668-1670.

［3］ 邓红胜，陈炎，朱秀龙，等.不同剂量瑞舒伐他汀对经皮冠脉介入术后对比剂肾病的影响［J］.黑龙江医学，2013，37（3):164-166.

［4］ 张凌，曹军英，卢玲，等.大剂量瑞舒伐他汀对糖尿病患者PCI术后对比剂肾病的预防作用及护理干预［J］.中国老年保健医学，2013，（6):35-37.

［5］ 梅百强，杨希立，梁茜，等.瑞舒伐他汀防治对比剂肾病效果观察［J］.医药导报，2013，32（10):1325-1328.

［6］ 曾冲，李韶南，陈平安，等.大剂量他汀联合水化对老年慢性肾功能不全患者造影剂肾病的影响［J］.中国心血管病研究，2013，11（9):697-700.

［7］ Leoncini M，Toso A，Maioli M，et a1.Early high-dose rosuvastatin for contrast-induced nephropathy prevention in acute coronary syndrome:Results from the PRATO-ACS Study（Protective effect of rosuvastatin and antiplatelet therapy on contrast-induced acute kidney injury and myocardial damage in patients with acute coronary syndrome)［J］.J Am Coll Cardiol，2014，63（1):71-79.

［8］ Han Y，Zhu G，Han L，et a1.Short-term rosuvastatin therapy for prevention of contrast-induced acute kidney injury in patients with diabetes and chronic kidney disease［J］.JAm Coll Cardiol，2014，63（1):62-70.

［9］ McCullough PA.Contrast-induced acute kidney injury［J］.JAm Coll Cardiol，2008， 51（15):1419-1428.

［10］ Rihal CS，Textor SC， GfiU DE， et a1.Incidence and prognostic importance of acute renal failure after percutaneous coronary intervention［J］.Circulation，2002，105:2259-2264.

［11］ 中华医学会心血管病学分会.含碘对比剂在心血管疾病中临床应用的专家共识（2012)［J］.中华心血管病杂志，2013，41（2):94-98.

［12］ Li Y，Liu Y，Fu L，et al.Efficacy of Short-Term， High-Dose Statin in Preventing Contrast-Induced Nephropathy:A Meta-Analysis of Seven Randomized Controlled Trials［J］.PLoSOne，2012，7（4):e34450.

［13］ John S1，Schneider MP，Delles C，et al.Lipid-independent effects of statins on endothelial function and bioavailability of nitric oxide in hypercholesterolemic patients［ J］.Am Heart J， 2005， 149（Suppl):473.

［14］ Wolfe SM.Dangers of rosuvastatin identified before and after FDA approval［J］.Lancet，2004，363:2189-2190.

［15］ Kiortsis DN，Filippatos TD，Mikhailidis DP，et al.Statin-associated adverse effects beyond muscle and liver toxicity［J］.Atherosclerosis，2007，195:7-16.

［16］ Hippisley-Cox J，Coupland C.Unintended effects of statins in men and women in England and Wales:population based cohort study using the QResearch database［J］.BMJ，2010，340:c2197.

［17］ Ridker PM， Danielson E， Fonseca FA， et al.JUPITER study group.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein［J］.N Engl JMed，2008，359:2195-2207.

［18］ Jo SH，Koo BK，Park JS，et al.Prevention of radiocontrast mediuminduced nephropathy using short-term high-dose simvastatin in patients with renal insufficiency undergoing coronary angiography（PROMISS)trial--a randomized controlled study［J］.Am Heart J，2008，155（ Suppl 499):1-8.

［19］ Mehran R，Aymong ED，Nikolsky E，et al.A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention:development and initial validation ［J］.J Am Coll Cardiol，2004，44（7):1393-1399.

［20］ Vidt DG，Cressman MD，Harris S，et al.Rosuvastatin-induced arrest in progression of renal disease［J］.Cardiology，2004，102（1):52-60.

［21］ Ridker PM，MacFadyen J，Cressman M，et al.Efficacy of rosuvastatin among men and women with moderate chronic kidney disease and elevated high-sensitivity C-reactive protein:a secondary analysis from the JUPITER（Justification for the Use of Statins in Prevention-an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin)trial［J］.J Am Coll Cardiol，2010，55（12):1266-1273.

［22］ Shepherd J，Kastelein JJP， Bittner V.Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with coronary heart disease and chronic kidney disease:The TNT（Treating to New Targets)Study［J］.J Am Coll Cardiol，2008，51（15):1448-1454.

(编校:吴茜)

M eta-analysis of the studies assessing strengthen rosuvastatin for the prevention of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention

XUEWen-xin,LIJingΔ,LIYi-wen,ZHAGN Li-li

(Department of Pharmacy,Meitan General Hospital,Beijing 100028,China)

Objective To assess the effects of short-term strengthen rosuvastatin in the prevention of contrast-induced nephropathy(CIN)after percutaneous coronary intervention(PCI).Methods We searched PubMed,Embase,CENTRAL,SinoMed,Wanfang DATE,aswell as CNKIwith the key words of rosuvastatin/statins and CIN/contrast-induced nephropathy/contrastnephropathy for randomized controlled trials and clinical controlled trials that assessed the preventive effect of short-term strengthen rosuvastatin treatment on CIN.Results Data were combined across 7 published clinical trials in which 4388 patientswere identified,and there was little possibility of publication bias.The analyses showed that short-term strengthen rosuvastatin treatment could decrease the occurrence of CIN(RR=0.50,P＜0.00001)and major adverse cardiovascular events(MACE,RR=0.41,P=0.003).Subgroup analysis showed that strengthen rosuvastatin treatment could decrease the occurrence of CIN in patientswith diabetes(RR=0.56,P=0.006).Short-term strengthen rosuvastatin treatment could not decrease serum creatinine level after PCI(WMD-8.09μmol/L;95%CI,-16.38～0.17;P=0.05).Conclusion Thismeta-analysis supports the effectiveness of short-term strengthen rosuvastatin pretreatment for both decreasing the level of serum creatinine and reducing the rate of CIN in patients undergoing PCI.

rosuvastatin;contrast-induced nephropathy;percutaneous coronary intervention;meta-analysis

薛文鑫，女，博士，主管药师，研究方向：心血管药物治疗学，E-mail：xuewx200866@163.com；李静，通信作者，女，研究生，主任药师，研究方向：医院药学，E-mail： Lijing0127@sina.com。CIN发病率以及预后的影响,期望能够为瑞舒伐他汀预防CIN提供新的证据,为指导临床用药提供依据。

R972+

A

1005-1678（2014)06-0082-05

随着近年来介入技术的迅速发展,含碘对比剂在放射介入术中的使用亦逐年增多,对比剂肾病(contrast induced nephropathy,CIN)已成为全球院内急性肾损伤的三大原因之一［1］。近年来,各项预防措施被广泛应用,只有水化治疗是被认为能够能降低CIN发病率的有效措施,他汀类、N-乙酰半胱氨酸等作为常规应用尚缺少足够的循证学依据。目前国内外对他汀预防CIN的研究逐渐受到临床人员的重视,越来越多的临床试验也使得他汀来预防CIN的结论呈现多样化。本研究为一篇系统评价,主要通过检索各数据库从建库至2014年2月的有关瑞舒伐他汀对经皮冠状动脉介入术后干预CIN的国内外相关临床试验,综合分析瑞舒伐他汀对CIN发病率、预后的影响。本文选取随机对照试验和临床对照研究探讨不同变量下瑞舒伐他汀对