乌司他丁增强抗生素治疗儿童细菌致脓毒血症疗效的机制研究

张思敏 ，徐俊，李俊华

(1.武汉市儿童医院 重症医学科，湖北 武汉 430016；2.襄阳市中心医院 儿科，湖北 襄阳 441021)

乌司他丁增强抗生素治疗儿童细菌致脓毒血症疗效的机制研究

张思敏1，徐俊1，李俊华2Δ

(1.武汉市儿童医院 重症医学科，湖北 武汉 430016；2.襄阳市中心医院 儿科，湖北 襄阳 441021)

目的 研究乌司他丁联合抗生素对细菌致脓毒血症儿童炎症因子的影响。方法将细菌致脓毒血症儿童分为乌司他丁联合抗生素治疗组（UTI组）和抗生素治疗组（CON组），比较其疗效、GSC评分和APACHEⅡ评分的差异，对比治疗前、治疗1周、治疗2周和治疗3周的血清PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10差异。结果UTI组研究对象治疗有效率显著高于CON组（P＜0．05），而病死率显著低于CON组（P＜0．05）。2组治疗前的GSC评分和APACHEⅡ评分无明显差异，UTI组研究对象治疗1周、治疗2周和治疗3周的GSC评分均显著高于CON组（均P＜0．05），而APACHEⅡ评分均显著低于CON组（均P＜0．05）。UTI组和CON组细菌致脓毒血症儿童治疗前的血清 PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8和 IL-10无明显差异，UTI组治疗1周、治疗2周和治疗 3周的 PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6和 IL-8均显著低于 CON组（均P＜0．05），IL-10显著高于 CON组（均P＜0．05）。结论乌司他丁能通过显著降低血清PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6和IL-8及提高IL-10水平而增强抗生素对儿童细菌致脓毒血症的治疗作用。

脓毒血症；乌司他丁；炎症因子

表1 一般临床资料对比Tab.1 Comparison of general clinical datas

1.2 治疗方法 2组患者常规给予液体复苏、血管活性药物等治疗基础上给予抗生素治疗。CON组给予亚胺培南和替考拉宁治疗，亚胺培南剂量15 mg/kg，6 h 1次，每天总剂量不超过2 g，替考拉宁剂量10 mg/kg，前3剂负荷剂量每12 h 1次，随后剂量为10 mg/kg，每天1次；UTI组在CON组的基础上给予乌司他丁治疗，1 万 U/（kg·d）。

1.3 观察指标及评价方法 2组研究对象均检测以下指标：①疗效，包括有效率、病死率；②格拉斯哥昏迷评分（GSC）包括运动能力、语言能力和睁眼能力，分数越高表示意识状态越好；病情评估采用急性生理学及慢性健康状况评价（APACHEⅡ），根据急性生理学评分、年龄评分和慢性健康状况评分标准评分，3者总和为患者APACHEⅡ总得分；③炎症因子包括降PCT、高敏C 反应蛋白（hs-CRP）、TNF-α、II-6、IL-8和 IL-10，2组研究对象空腹8 h后取静脉血，室温下3000 r/min离心5 min后取血清检测炎症因子，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测，检测时间为治疗前、治疗1周、治疗2周和治疗3周。

1.4 统计学方法 采用SPSS 12.0软件进行统计学分析。正态计量资料用“±s”表示。UTI组和CON组间均数比较采用t检验；计数资料采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效、GSC评分和APACHEⅡ评分对比 UTI组细菌致脓毒血症研究对象治疗有效率为68.9%，病死率为31.1%，CON组治疗有效率为44.4%，病死率为55.6%，UTI组研究对象治疗有效率显著高于CON组（P＜0.05），而病死率显著低于CON组（P＜0.05）。2组治疗前的GSC评分和APACHEⅡ评分无明显差异，治疗后2组研究对象GSC评分均显著升高（P＜0.05），APACHEⅡ评分均显著降低（P＜0.05）；UTI组研究对象治疗1周、治疗2周和治疗3周的GSC评分均显著高于CON组（P＜0.05），而APACHEⅡ评分均显著低于CON组（P＜0.05，见表 2）。

表2 2组治疗前后GSC评分和APACHEⅡ评分对比Tab.2 Comparison of two groups GSC score and APACHEⅡ score

2.2 治疗前后炎症因子对比 UTI组和CON组细菌致脓毒血症儿童治疗前的血清PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10无明显差异，2组研究对象治疗1周、治疗2周和治疗 3周的 PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8均依次显著降低（P＜0.05），IL-10均依次显著升高（P＜0.05）；UTI组治疗1周、治疗2周和治疗3周的PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6和IL-8均显著低于CON组（P＜0.05），IL-10均显著高于CON组（P＜0.05，见表 3）。

表3 2组研究对象治疗前后炎症因子对比Tab.3 Comparison of in fl ammatory factors between two groups pre- and post-therapy

3 讨论

细菌致脓毒症的发病机制、发生发展及预后与炎症细胞分泌的炎症因子紧密相关，其中PCT是目前发现的最重要炎症因子之一。PCT是甲状腺C细胞分泌的糖蛋白，其血清水平与受系统炎症决定，是全身性炎症反应的标志物。研究发现，PCT水平与感染严重程度正相关，脓毒血症早期其水平显著升高，目前广泛应用于脓毒血症的诊断、病情和预后评估[6]。李运璧等[7]发现脓毒症组儿童PCT显著高于非脓毒症组，其敏感性和特异性高于CRP，认为血清PCT对儿童脓毒血症的早期诊断、判断病情及治疗效果的评估具有重要价值。李新梅等[8]动态监测PCT，发现PCT值与感染性休克感染严重程度、预后有关，其动态变化早于CRP，可用于感染性休克患者的监测和预后评估。本研究中，细菌致脓毒血症儿童血清PCT显著高于正常健康儿童，证实PCT与脓毒血症发病机制密切相关；进一步研究发现，与单纯抗生素治疗相比，乌司他丁联合抗生素治疗后血清PCT均显著降低，表明乌司他丁可显著降低细菌致脓毒血症儿童血清PCT而提高治疗有效率。

研究发现，除PCT外，与细菌致脓毒血症相关的炎症因子包括 hs-CRP、TNF-α、II-6、IL-8和 IL-10，这些炎症因子水平可作为脓毒血症的病情及预后评估的标志物[9]。脓毒血症时内毒素刺激单核巨噬细胞释放巨噬细胞移动抑制因子，通过磷酸化级联反应产生炎症反应，激活内皮细胞和白细胞[10]。IL-6来源于IL-1和TNF-α诱导的细胞和组织，可激活中性粒细胞，刺激肝脏合成分泌hs-CRP，加重炎症介质的产生；IL-8由单核巨噬细胞细胞产生，其水平增加导致中性粒细胞活化并迁移，同时抑制中性粒细胞的凋亡，延长增强中性粒细胞的炎性效应；IL-10是辅助性T细胞等细胞合成分泌的细胞因子，具有抑制巨噬细胞的抗原提呈作用，可显著降低IL-6和TNF-α的合成释放，起着抑制炎症反应的作用，是脓毒血症的保护性因素[11-13]。本研究中，脓毒血症儿童血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8水平显著增高，而IL-10显著降低，表明存在抑制炎症和促进炎症的失衡，提示调节免疫反应是治疗脓毒血症的有效方法。

乌司他丁作为一种尿胰蛋白酶抑制剂，目前广泛应用于炎症疾病的治疗，治疗作用与抑制炎症密切相关。王辉等[14]研究发现，多发伤患者治疗后TNF-α和IL-6均较治疗前显著降低，表明乌司他丁可显著抑制多发伤患者炎症反应。此外，体外实验表明乌司他丁对大鼠肠缺血再灌注后肺组织中炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的产生显著的抑制作用[15]。本研究中，乌司他丁可显著提高抗生素治疗细菌致脓毒血症儿童的有效率，降低死亡率，进一步研究发现，UTI组儿童治疗1周、治疗2周和治疗3周的PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6和IL-8均显著低于CON 组(P＜0.05)，IL-10显著高于 CON 组（P＜0.05），表明乌司他丁通过降低PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6和IL-8水平，提高IL-10水平而发挥提高抗生素对细菌致脓毒血症的治疗作用，但具体作用机制有待于进一步研究。

[1] 田金飞，汤彦．脓毒血症研究进展[J]．内科急危重症杂志，2012，18（1）：14-16．

[2] 伍方红，许得泽，韦继政，等．降钙素原及C反应蛋白检测在术后重度脓毒血症患者预后判断中的意义[J]．广东医学，2013，34（9）：1369-1371．

[3] 王珊珊．乌司他丁在脓毒血症、感染性休克治疗中的应用[J]．中国基层医药，2013，20（11）：1721-1722．

[4] 周昌娥，方志成．血必净联合乌司他丁治疗脓毒血症临床研究[J]．临床肺科杂志，2013，18（4）：647-648．

[5] 中华医学会儿科学分会急救学组，中华医学会急诊学分会儿科组，《中华儿科杂志》编辑委员会．儿科感染性休克(脓毒性休克)诊疗推荐方案[J]．中华儿科杂志，2006，44（8）：596-598．

[6] 葛小丽，孙海斌，陈洪敏,等．血清降钙素原对新生儿脓毒血症预后的预测价值[J]．临床儿科杂志，2012，30（10）：953-956．

[7] 李运璧，彭茜，朱小石,等．降钙素原对儿童脓毒症早期诊断的临床意义[J]．实用医院临床杂志，2013，10（6）：163-164．

[8] 李新梅，劳永光，黄庆,等．动态检测降钙素原在感染性休克中的意义及评估预后的价值[J]．实用医学杂志，2013，29（13）：2147-2149．

[9] 兰万成，石丽飞，李际强，等．桃核承气汤对脓毒症（血瘀腑实证）患者血清炎症因子水平的影响[J]．时珍国医国药，2013，24（4）：885-886．

[10] 何礼贤．降钙素原指导严重细菌感染和脓毒血症诊疗的临床意义[J]．中华结核和呼吸杂志，2012，35（8）：636-637．

[11] 周昌娥，方志成．血必净联合乌司他丁对脓毒血症患者免疫功能的影响[J]．现代中西医结合杂志，2013，22（2）：131-132．

[12] 俞生林．新生儿脓毒血症免疫作用机制的基础和临床研究[D]．苏州大学，2012．

[13] 冯刚．大鼠脓毒症肝损伤时巨噬细胞移动抑制因子（MIF）、白介素 10（IL-10）的表达和意义[D]．中山大学，2009．

[14] 王辉，韩芳．乌司他丁对多发伤患者炎症反应的抑制作用[J]．中国临床药理学杂志，2013，29（7）：498-500．

[15] 朱国松，罗刚健，叶志强，等．α7 nAChR激动剂和乌司他丁对大鼠肠缺血再灌注后肺组织 IL-1 β、IL-6和 TNF-α作用的比较[J]．实用医学杂志，2013，29（8）：1231-1233．

Mechanism of Ulinastat’s enhancement for antibiotics' curative effects in sepsis children caused by bacteria

ZHANG Si-min1,XU Jun1,LI Jun-hua2Δ

(1. Intensive Care Unit, Woman and Children Medical Care Hospital of Wuhan,City, Wuhan 430016,China; 2. Department of Pediatrics,Xiangyang Zhongxin Hospital, Xiangyang 441021,China)

ObjectiveTo study the mechanism of Ulinastat’s enhancement for antibiotics’ curative effects in sepsis Children caused by bacteria.MethodsChildren with sepsis caused by bacteria were treated with Ulinastat combined with antibiotics (UTI group) and antibiotics only(CON group), The curative effects, GSC scores and APACHEⅡ scores in two groups were observed and compared, pre- and post- therapy serum procalcitonin and inflammatory factors were detected and compared.ResultsThe efficiency rate and GSC score in UTI group were significantly higher than that in CON group (P＜0.05), but lower in mortality and APACHEⅡ score (P＜0.05). hs-CRP, TNF-α, IL-6 and IL-8 of UTI group in one week, two weeks and three weeks post-therapy were significantly lower than that in CON group (P＜0.05), while IL-10 was higher(P＜0.05).ConclusionThe Ulinastat can significantly increases antibiotics’ curative effects for sepsis Children caused by bacteria though lowering down serum PCT, hs-CRP, TNF-α, IL-6 and IL-8 and increasing IL-10.

sepsis;ulinastat;inflammatory factors

R 725．7

A

1005-1678(2014)02-0135-03

细菌致脓毒血症发病机制与细菌感染导致机体免疫系统合成分泌炎症因子增加有关，目前发现相关的炎症因子包括降钙素原（procalcitonin，PCT）、白介素和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF-α），在其病情及预后评估中扮演重要角色[1-2]。乌司他丁为尿胰蛋白酶抑制剂，具有抑制炎症介质等作用，广泛应用于脓毒血症的治疗[3]，但目前在乌司他丁治疗细菌致脓毒血症的作用机制方面尚无相关研究[4]。本研究采用乌司他丁联合抗生素治疗细菌致脓毒血症儿童，与单纯抗生素治疗对比，研究乌司他丁增强抗生素治疗儿童细菌致脓毒血症疗效的可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为2011年1月～2013年12月诊治的细菌感染导致的脓毒血症儿童，入选标准：①经临床表现、症状体征、血常规、肝肾功能电解质和细菌培养确诊，诊断符合2006年中华医学会儿科学分会急救学组、中华医学会急诊学分会儿科组中儿科感染性休克(脓毒性休克)诊疗推荐方案中脓毒症诊断标准[5]；②排除其他非细菌引起的脓毒症；③排除3个月内行抗生素及免疫抑制剂等治疗儿童。本研究取得医院伦理委员会同意批准。根据患儿治疗方法分为乌司他丁联合抗生素治疗组（UTI组）和抗生素治疗组（CON组）。2组研究对象一般临床资料见表1，在性别、年龄和BMI方面均无统计学意义。

张思敏，男，本科，住院医师，研究方向：儿科疾病诊断与治疗，E-mail：1468578028@qq.com；李俊华，通信作者，男，硕士，主治医师，研究方向：儿科疾病诊断与治疗，E-mail：mirror1219@sohu.com。