穿刺点与非穿刺点出血对行急诊PCI治疗患者1年主要不良心血管事件的影响

何培源 杨跃进 乔树宾 徐波 袁晋青 陈珏 刘海波 高润霖

临床研究

穿刺点与非穿刺点出血对行急诊PCI治疗患者1年主要不良心血管事件的影响

何培源 杨跃进 乔树宾 徐波 袁晋青 陈珏 刘海波 高润霖

目的 探讨对于行急诊PCI治疗的ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者，穿刺点与非穿刺点相关的出血与1年期主要不良心血管事件的关联。方法 共纳入行急诊PCI治疗的STEMI患者687例，其中合并出血患者152例。选用出血学术研究会（BARC）定义的出血分级方法描述出血分级。利用Logistic回归模型分析出血的独立预测因素，利用Cox比例风险模型探究出血与1年期不良心血管事件的关联。结果BARC 1级出血占所有出血事件的13.8%，2级出血的比例为57.2%，3级出血的比例为28.9%，未出现BARC 4级或BARC 5级出血事件。与穿刺点相关的出血比例为27.6%，事件率为6.1%；与非穿刺点相关的出血比例为72.4%，事件率为16.0%。出血患者与未出血患者院内的主要不良心血管事件（MACE）（2.6%比4.3%，P=0.350）及1年期的MACE（5.9%比 7.1%，P=0.611）相似。出血的独立预测因素包括女性 2.110（1.326，3.356），年龄 1.019（1.002，1.036），使用血小板膜糖蛋白受体拮抗剂 1.729（1.178，2.538）和 IABP 2.250（1.293，3.915）。COX回归分析中，穿刺点相关的出血和非穿刺点相关的出血都不是1年期MACE的独立风险预测因素。结论 STEMI患者中BARC 2级出血所占比重最大。出血的独立预测因素包括女性、高龄、使用血小板膜糖蛋白受体拮抗剂和主动脉内球囊反搏。在以桡动脉为首选介入路径时，无论穿刺点相关的出血或非穿刺点相关的出血都不是1年期MACE的独立风险预测因素。

ST段抬高心肌梗死； 穿刺点相关出血； 主要不良心血管事件

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的围手术期出血是冠心病患者常见的院内并发症，其中STEMI患者的出血风险最高，约为4.5%[1]。而出血与患者的不良预后紧密相关。有研究表明，在行PCI治疗的患者中，有12.1%的院内死亡与出血相关[2]。合并大出血的冠心病患者30 d的死亡风险是没有出血患者的6倍，3年期的死亡风险也接近4倍。出血是比院内心肌梗死事件更强有力的死亡独立风险预测因素[3-5]。因而出血事件也被建议作为独立的硬终点事件[6]。如何减少出血是提高PCI质量的重要指标，例如采取经桡动脉途径的介入治疗，可以减少穿刺点相关的出血；采用优化出血风险的抗凝药物如比伐卢定，可以在不增加缺血事件的基础上提高临床净获益[7,8]。不过美国2005-2009年国家心血管数据库的数据显示，尽管使用了新型的抗凝药物例如比伐卢定，但ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者的院内出血事件仅从4.9%降至4.5%[1]。在该研究所涵盖的5年间，经桡动脉途径介入治疗的比例始终较低，至2009年仍不足10%[9]。而选择桡动脉为常规介入路径是否可以进一步降低出血风险，本研究利用我院的PCI数据加以探讨并进一步分析，在以桡动脉为常规路径时，不同部位的出血与患者的院内及1年期预后的关联。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究共纳入2006年6月至2011年8月间于阜外心血管病医院行急诊PCI治疗的STEMI患者687例。纳入标准：①发病12 h内入院，心电图提示至少相邻两肢体或胸前导联ST段0.1 mV的抬高或呈现新发的Q波或完全左束支传导阻滞图形；②肌钙蛋白I异常升高，＞99%参考值上限；③院内至少置入一枚支架；④同意参加长期的随访问卷调查。排除标准：①手术距发病时间＞12 h的PCI治疗；②补救性PCI，或院前使用过溶栓药物；③院内未行介入治疗而死亡的患者。患者术前签署手术知情同意书，术后签署研究及随访知情同意书。该研究已经过阜外心血管病医院伦理委员会批准。

1.2 抗栓药物治疗 明确诊断为STEMI的患者向家属解释急诊PCI的意义及风险。家属若选择急诊PCI治疗，则将患者纳入本研究。入院后予患者复合剂量阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg口服。患者若有消化性溃疡病史或其他部位活动性出血，则根据病情调整口服抗血小板药物剂量。PCI术前予患者无损肝素100 IU/kg静脉输注，术中根据手术时长适时补充肝素，术后予低分子肝素皮下注射3 d。血小板膜糖蛋白受体拮抗剂（GPⅡb/Ⅲa receptor inhibitor）由医生选择性输注。术后采用双联抗血小板药物治疗（阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d）。对于置入药物洗脱支架的患者，推荐双联抗血小板治疗维持1年；对于置入金属裸支架的患者，推荐双联抗血小板治疗至少维持1个月。

1.3 出血定义 按“出血学术研究会（Bleeding academic research consortium，BARC）”标准判定出血事件并加以分型[10]。1级为非活动性出血，患者无需因此求医或治疗的出血。2级为活动性出血，需要住院治疗、内科干预或额外处理。3a级为明显出血致血红蛋白降低30～50 g/L。3b级为明显出血致血红蛋白降低≥50 g/L。3c级为颅内出血或眼底出血。4级为冠状动脉旁路移植术相关的出血。5级为致死性出血。按出血部位分为穿刺相关的出血或非穿刺相关的出血；对于患者同时存在穿刺点和非穿刺点相关的出血，由临床医生判定最为相关的出血部位。

1.4 主要观察终点 主要终点定义为1年期的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包含死亡、再发心肌梗死及靶血管重建。比较出血与未出血患者基线资料、造影信息、手术指标及临床预后。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 687例纳入研究的患者中合并出血152例，未出血535例。出血组患者的平均年龄与未出血组患者相似，但女性的比例出血组较高（27.6%比13.6%，P<0.01）。两组患者既往心血管病病史及合并心血管风险因素相似，但未出血组中吸烟患者的比例更高（49.9%比40.1%，P=0.033），而出血组中合并异常肌酐值的患者比例更高（15.8%比9.2%，P=0.019）。围手术期用药中，出血组中使用血小板膜糖蛋白受体拮抗剂的比例显著高于未出血组（52.0%比41.5%，P=0.022）。见表1。两组患者的冠脉造影结果相似（包括受累血管类型及数量），置入药物支架的比例及数量也类似（P均>0.05）。未出血组患者的造影剂用量趋近高于出血组［（133.29±65.87）ml比 （125.95±61.38）ml，P=0.055］。见表 2。

2.2 出血组患者的出血情况 152例患者PCI术后合并出血。按出血严重程度分级，BARC 1级出血占所有出血事件的13.8%，事件率为3.1%；BARC 2级出血的比例为57.2%，事件率为12.7%；BARC 3级出血的比例为28.9%，事件率为6.4%。患者中未出现BARC 4级或BARC 5级的出血事件。按出血部位分，与穿刺点相关的出血占27.6%，事件率为6.1%；与非穿刺点相关的出血占72.4%，事件率为16.0%。与穿刺点相关的BARC 3级以上和非穿刺点相关的BARC 3级以上的出血事件率皆为3.2%。非穿刺点相关的出血中包含消化道出血61例、呼吸道出血6例、泌尿生殖道出血29例、皮肤黏膜出血9例、牙龈出血2例、鼻出血2例。见表3。

表1 两组患者基线资料比较［±s，例数及百分率（%）］

表1 两组患者基线资料比较［±s，例数及百分率（%）］

组别 例数 年龄（岁） 男性 既往心肌梗死 既往冠脉搭桥手术 既往PCI 既往卒中 糖尿病出血组 152 60.05±12.34 110（72.4） 45（29.6） 0（0.0） 12（7.9） 11（7.2） 27（17.8）无出血组 535 56.72±11.92 462（86.4） 171（32.0） 4（0.7） 56（10.5） 29（5.4） 103（19.3）P值 0.362 <0.001 0.581 0.581 0.349 0.399 0.679组别 高血压 高脂血症 吸烟 罪犯血管 左室射血分数（%）前降支 回旋支 右冠状动脉 左主干出血组 76（50.0） 75（49.3） 61（40.1） 100（65.8） 16（10.5） 39（25.7） 2（1.3） 52.73±7.83无出血组 271（50.7） 269（50.3） 267（49.9） 306（57.2） 60（11.2） 175（32.7） 4（0.7） 53.69±8.15 P值 0.887 0.838 0.033 0.057 0.811 0.098 0.619 0.907组别 血红蛋白（g/ml）异常血红蛋白值肌酐（μmol/L）异常肌酐值围手术期用药血小板膜糖蛋白受体抑制剂 低分子肝素 磺达肝癸钠 桡动脉路径出血组 138.19±15.89 10（6.6） 86.10±33.31 24（15.8） 79（52.0） 152（100.0） 4（2.6） 108（71.1）无出血组 142.82±15.39 18（3.4） 84.61±26.97 49（9.2） 222（41.5） 532（99.4） 8（1.5） 415（77.6）P值 0.740 0.077 0.067 0.019 0.022 1.000 0.312 0.096

表2 两组患者造影结果及手术结局比较［±s，例数及百分率（%）］

表2 两组患者造影结果及手术结局比较［±s，例数及百分率（%）］

注：IABP：主动脉内球囊反搏

组别 例数 左主干病变 冠脉病变累积血管1 2≥3出血组 152 9（5.9） 44（28.9） 49（32.2） 59（38.8） 17（11.2） 0（0）无出血组 535 23（4.3） 168（31.4） 155（29.0） 212（39.6） 42（7.9） 3（0.6）P值 0.402 0.713 3病变治疗个数1 135（88.8）490（91.6）0.478 2组别 药物支架置入 支架数量 IABP 造影剂用量（ml）1 2≥3出血组 149（98.0） 99（65.1） 45（29.6） 8（5.3） 26（17.1） 125.95±61.38无出血组 515（96.3） 359（67.1） 145（27.1） 31（5.8） 38（7.1） 133.29±65.87 P值 0.286 0.820 <0.001 0.055

表3 出血事件的分类及分级

2.3 出血组患者MACE及MACE的预测因素 出血组患者与未出血组患者院内（2.6%比4.3%，P=0.350）及 1年期 MACE（5.9%比 7.1%，P=0.611）相似，同时院内及1年期MACE的各组分在不同组间差异无统计学意义（P均>0.05）。采用Logistic回归模型预测出血的独立风险因素包括女性2.110（1.326，3.356）、年龄 1.019（1.002，1.036）、使用血小板膜糖蛋白受体拮抗剂1.729（1.178，2.538）及主动脉内球囊反搏（Intra-aortic balloon pump，IABP）2.250（1.293，3.915）。将出血事件纳入COX比例风险模型，穿刺点相关的出血和非穿刺点相关的出血都不是1年期MACE的独立风险预测因素。见表4、5。

3 讨论

出血是PCI术后常见的并发症。尽管既往多个研究描述了STEMI患者的院内出血事件率，但由于不同研究使用的出血定义不同，不同研究间的出血事件率很难比较。2012年出血学术研究会提出了最新的BARC出血定义，并建议临床出血终点采用该定义作为通用标准[10]。本研究首次采用BARC定义对行急诊PCI治疗的STEMI患者术后的出血事件进行描述。PCI术后出血的原因多样，可能与围手术期的抗凝或抗血小板药物使用有关，也可能与穿刺本身相关。本研究将出血分为穿刺点相关出血和非穿刺点相关出血，并探讨两类出血与患者1年期预后的关联。尽管有研究也曾讨论过穿刺点和非穿刺点出血对患者不良心血管事件的影响，但研究分析皆基于采用经股动脉穿刺路径为主的介入数据[5,11,12]。股动脉路径的出血与桡动脉路径出血的临床意义、严重程度及处理方法皆不相同。因此，本研究探讨在使用桡动脉路径为常规路径的介入治疗中，穿刺点相关出血对于患者的1年期预后的影响。

本研究的主要研究结果为：①出血患者中女性比例较男性高，合并异常肌酐值的比例也较高，同时出血患者中合并使用血小板膜糖蛋白受体拮抗剂的比例较高。②对于行急诊PCI治疗的患者，BARC 2级出血事件率最高。非穿刺点相关的出血事件率要高于穿刺点相关的出血事件率。非穿刺点相关的出血中以消化道出血最为常见。③出血的独立风险预测因素包括女性、高龄、使用血小板膜糖蛋白受体拮抗剂及使用IABP。④穿刺点与非穿刺点相关出血皆不是1年期MACE的独立风险预测因素。

表5 一年期MACE的独立风险预测因素

表4 两组患者1年随访临床结局比较［例数及百分率（%）］

STEMI患者的出血风险在所有冠心病患者中最高，这可能与患者的应激反应、抗栓药物的使用，以及辅助器械如IABP的使用有关[13,14]。既往的多个研究使用不同的出血定义报道了STEMI患者的出血事件率。美国CathPCI数据库显示，2005-2009年，STEMI患者的临床大出血事件率（需要输血，或血红蛋白降低>3 g/dL，或大血肿）维持在4.5%～4.9%[1]。RIFLE-STEACS研究显示，STEMI患者院内TIMI定义的大出血事件率为2.3%，TIMI小出血事件率为5.6%[15]。本研究第一次采用BARC定义将出血分级，BARC 2级出血事件率最高（12.7%），所占比例也最高（57.2%）。新的BARC 2级出血定义包括需要住院治疗、内科干预或额外处理，而又未达到BARC 3级标准的出血。这其中因为实验室潜血指标阳性而调整药物治疗方案，或者对穿刺点行额外包扎处理的出血也被归类于BARC 2级出血。不过尽管BARC 2级出血比例最高，但对预后不产生影响，多元COX模型中未显示BARC 2级出血与1年期死亡率的关联。

美国国家PCI数据库2005-2009年一份统计报告显示，对于STEMI患者，尽管使用了新型抗凝药物如比伐卢定，其临床大出血事件率并未见显著降低，其中穿刺点相关的出血事件率几乎维持不变[1]。穿刺点相关的出血占所有围手术期出血的50%～80%[16]。使用经桡动脉途径替代传统的经股动脉途径介入治疗，可以显著减少穿刺点相关的出血。美国经桡动脉途径的介入治疗比例较低，2011年全国的桡动脉平均使用率仅为6.4%[9]。穿刺点相关的出血与临床预后是否相关，研究结论不一致。Verheugt等[5]指出，合并穿刺点出血的患者调整后的1年死亡率是无出血患者的1.8倍。而Vavalle等[11]则指出，对于急性冠脉综合征患者，院内合并穿刺点出血并不升高6个月的死亡和心肌梗死风险；但若合并严重的穿刺点出血，6个月的不良心血管事件率则显著升高。White等[17]指出，＞5 cm的穿刺所致血肿并不影响远期预后。而Yatskar等[12]指出，只有合并需要输血的穿刺点大血肿，才将调整后的院内死亡率升高2.59倍，1年死亡率升高0.65倍。因此，穿刺点出血与死亡的关联更多呈现在较为严重的穿刺点出血上，而对于较轻微的穿刺点出血，并不影响患者近期及中期的预后。

相对于穿刺点出血，PCI后的非穿刺点出血与预后关系更为密切。本研究并未发现非穿刺点出血为1年期MACE的独立预测指标，可能与有限的样本量和终点事件数有关。不过Verheugt等[5]指出，PCI术后非穿刺点出血患者的1年期死亡风险约为无出血患者的4倍。Vavalle等[11]报道，院内有手术相关或系统性出血患者的6个月死亡和心肌梗死风险是未出血患者的2.5倍。非穿刺点出血患者的预后不良，可能原因是非穿刺点出血可能更容易导致医生暂停或更改抗血小板和抗凝用药策略，从而升高缺血、支架内血栓甚至死亡的风险[18，19]。非穿刺点出血多较隐秘且为慢性持续性，易造成贫血或血容量不足，可能会加重心衰、低血压的风险[20]；同时非穿刺点出血造成患者输血的概率较高，输血本身可升高近期及远期死亡率[21，22]。非穿刺点出血还可能需要额外的止血处理从而提高了额外并发症的风险[4]。因此，非穿刺点出血仍需要重点关注，并且应该得到系统性处理。

出血给患者和医生带来了额外的医疗负担。STEMI患者的BARC 2级出血占出血分级中的最大比重，这其中包含了很大比例的穿刺点出血。与穿刺点相关的出血并不是1年期不良心血管事件的独立风险因素。基于有限的样本量，非穿刺点出血也并未显示可预测1年期的不良心血管事件，可能仍需要更大样本量的临床研究加以证实。

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The effect of bleeding of different location on 1-year major adverse cardiovascular events in patients undergoing primary PCI

HE Pei-yuan，YANG Yue-jin，QIAO Shu-bin，et al.Department of Cardiology，Cardiovascular Institute and Fuwai Hospital，National Center for Cardiovascular Disease，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100037，China

YANG Yue-jin，E-mail：yangyuejin_fuwai@126.com

Objective To evaluate the correlation between bleeding of different location and 1-year MACE（major adverse cardiovascular events）in STEMI patients who are undergoing primary PCI.Methods 687 STEMI patients undergoing primary PCI were recruited.152 patients were accompanied with peri-procedure bleeding.Describe the rate of bleeding with BARC definition.Multivariable Logistic regression was performed to find the predictors of bleeding，and Cox proportional hazards model was built to evaluate the correlation between bleeding and 1-year MACE.Results BARC 1 grade bleeding accounted for 13.8%of all bleeding events，BARC 2 grade（57.2%），BARC 3 grade（28.9%），none for BARC 4 and 5 grade.The rate of access site-related bleeding was 6.1%（27.6%），and non access site-related bleeding was 16%（72.4%）.The in-hospital（2.6%vs 4.3%，P=0.350）and 1-year MACE（5.9%vs 7.1%，P=0.611）were similar between the two groups.The independent pre－dictors of 1-year MACE were female 2.110（1.326，3.356），age 1.019（1.002，1.036），GP Ⅱb/Ⅲa inhibitor 1.729（1.178，2.538）and IABP 2.250（1.293，3.915）.The access site-related or non access site-related bleeding were not predictors of 1-year MACE.Conclusion BARC 2 bleeding accounts the largest part of bleeding in STEMI patients.Both access site-related or non access site-related bleeding are not predictors of 1-year MACE.

STEMI； Bleeding;access site-related； Major adverse cardiovascular event

国家卫生和计划生育委员会公益性行业科研专项（项目编号：201402001）

100037 北京市，中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心阜外心血管病医院冠心病诊治中心

杨跃进，E-mail：yangyuejin_fuwai@126.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．07．001

R542.2+2

A

1672-5301（2014）07-0577－06

2014-04-30）