雌激素受体在卵巢癌研究中的进展

刘梦娜，谢静燕，赵树立

(南京医科大学附属南京医院 妇科，江苏 南京 210006)

卵巢癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，发病率在女性常见的恶性肿瘤中所占百分比为2.4%～5.6%，在女性生殖道肿瘤中占第3位，仅次于宫颈癌和宫体癌。全世界每年至少有22.5万妇女患卵巢癌，因其早期诊断比较困难，65%～75%的患者确诊时已处于中晚期，虽然近年来手术和放、化疗技术均有所改进，但晚期卵巢癌患者5年生存率仍在45%左右[1]。

上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)是卵巢癌中最常见类型，其死亡率是其它所有妇科肿瘤之和。其发病原因尚不明确，流行病学调查研究认为与激素、生殖、遗传、炎症、生活习惯、手术创伤、地理等多方面因素有关。

近年来丹麦的一些调查[2-3]显示，在绝经期进行雌激素治疗(menopausal hormone therapy，MHT)的女性患上皮性卵巢癌的几率增大，相比于从来没有用过雌激素治疗的女性来说，MHT患者患卵巢癌的风险增加1.38倍，其中患上皮性卵巢癌的风险增加1.44倍,每年在8 300个进行MHT的患者就有1个患上卵巢癌。卵巢癌一般被认为是与雌激素反应相关不大的肿瘤，所以MHT增加卵巢癌发生几率的肿瘤生物学原理越来越引起人们的重视。近些年来，雌激素和上皮性卵巢癌的关系研究颇多，结果显示雌激素在上皮性卵巢癌的发病过程中发挥重要作用[4-5]。雌激素通过与雌激素受体(estrogen receptor，ER)α和β的同二聚体及异二聚体结合发挥生物学作用。作者就雌激素、雌激素受体与上皮性卵巢癌之间的关系以及雌激素的作用机制作一综述。

1 雌激素与雌激素受体

1.1 雌激素

雌激素主要是由卵巢的卵泡内膜细胞和颗粒细胞产生的一种脂溶性类固醇激素，在卵泡发育过程中，先经黄体激素(luteinizing hormone，LH)刺激卵泡内膜分泌睾酮，再经颗粒细胞在卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)刺激下转化为雌二醇(estradiol 2，E2)，即“双细胞双促性素作用模式”。当女性进入更年期以后，随着雌激素的大量减少，机体的组织、器官、系统都发生了变化从而导致一系列生理变化，并参与一些疾病的发生发展。

1.2 雌激素受体及其转录机制

雌激素通过细胞核或细胞质内的ER发挥各种生物学作用，经典的ER包括ERα和ERβ两个亚型[6]。雌激素对这两种受体没有选择性，当结合雌激素后会形成受体-配体复合物可以直接与靶基因启动子上雌激素反应原件(ERE)序列结合，也可以通过与其它转录因子比如Sp1、AP-1和NF-kB等相互作用而促进靶基因的转录[7]。两种受体可以形成异源二聚体，而且两种受体还可以彼此相互影响[8]。

雌激素受体包括5个区域(A/B、C、D、E及F):A/B区域包含一个活化功能区(AF1);C区是一个DNA结合区(DBD);E区是一个配体结合区(LBD),并且LBD包含另一个活化功能区(AF2)

图1ERα和ERβ结构示意图

1.3 雌激素受体的非基因组作用机制

研究表明，一些细胞的细胞膜上也有ERs表达。雌激素与细胞膜上的ERs结合从而通过非基因组途径来调节靶基因的表达[9]。目前研究表明，非基因组途径主要与MAPK、ERK通路[10]，或促进细胞内钙离子的释放有关[11]。此外，雌激素可以通过Ras/PI3K/Akt通路诱导凋亡相关蛋白BAD的磷酸化，这提示PI3K/Akt信号通路在雌激素抵抗肿瘤坏死因子、超氧化物等因素诱导凋亡的过程中具有潜在的重要意义[12]。最近一个芯片研究结果[13]显示,ERβ在不存在配体的情况下可以调节一些只有在ERα和雌激素同时存在才能调节的基因。

2 雌激素受体在卵巢癌组织中的表达及意义

卵巢是产生雌激素的主要器官，主要影响生殖组织的生长、分化和功能[14]。大部分卵巢癌发生在更年期之后，即卵巢失去雌激素分泌的功能，这表明卵巢癌的发生可能与其雌激素的分泌功能有关。最新几项研究表明，长期接受雌激素替代治疗的患者增加卵巢癌的发病风险[15-18]，而口服结合雌激素和孕激素的避孕药患者显示其患卵巢癌的风险降低[19-20]。这些提示我们ER在卵巢癌的发生发展中起着重要作用。

在正常卵巢组织中ERα、ERβ均有表达，并处于平衡状态，当卵巢发生癌变时，这种平衡将被打破。许多研究指出，ERβ在许多正常上皮细胞或良胜肿瘤中高表达，而在恶性肿瘤中ERα是主要表达形式[21]。而且，Lazennec等[22]报道，ERβmRNA水平与肿瘤进展呈负相关。与正常卵巢相比，恶性卵巢癌组织中ERα表达水平不变或轻微升高，ERβ降低，ERα/ERβ升高[23]，表达上调的ERα促使靶基因过度表达或通过非配体依赖的方式启动异常的信号传导通路，从而导致卵巢癌的发生发展[24]。

2.1 ERα在卵巢癌中的表达及意义

ERα被发现在许多卵巢癌及卵巢癌细胞系中高表达，如SKOV-3、OVCAR3和BG-1细胞系[25]。Rutherford等[26]研究认为,ERα可能是浆液性、子宫内膜样及黏液性卵巢腺癌的生长启动子，能通过雌激素刺激来促进卵巢细胞癌的生长。当ERα表达缺失时，卵巢上皮癌可能变成透明细胞型，致使化疗耐药，但仍需进一步研究来明确这一观点。O’donnell等[27]研究强调，在卵巢透明细胞癌标本中，P53和CyclinA更低表达，p21和CyclinE更高表达，这可能是由雌激素非依赖和依赖的细胞生长的不同导致的这些生物学变化。总之，综述目前研究均表明，ERα在透明细胞癌中没有表达，而在浆液性、黏液性等上皮性卵巢癌中均表达，这一差异可能是区别透明细胞性卵巢癌与其他类型卵巢上皮癌的基本生物学特征，为透明细胞癌寻找有效治疗方案提供新线索。

众所周知，在激素依赖的恶性肿瘤中，信号通路(如MAPK)与激素介质(如ERα在非基因组途径和非雌激素依赖途径)相互影响[22]。40%～60%卵巢上皮癌及50%的交界性卵巢肿瘤表达ERα(蛋白和mRNA水平)[23-24]。先前的实验已经证实了几种激酶(比如MAPK级联反应等)可以导致雌激素依赖的靶基因转录[25]。但是，ERα的表达是否能使肿瘤生长依赖于雌激素以及ERα是否能调节卵巢癌细胞生长和生存仍未知[26]。

虽然ERα阳性的恶性肿瘤通常预后有所改善且对抗雌激素治疗敏感，但开发ERα作为卵巢治疗靶标仍不被广泛接受[27-28]。研究表明，与乳腺癌相似，多达50%的ERα阳性卵巢癌患者始终激素耐受。卵巢癌的激素治疗还需要进一步对相关激素受体及其作用机理进行深入研究。

2.2 ERβ在卵巢癌中的表达及意义

与同窝出生的野生型同胞相比，ERβ基因敲除动物的卵巢所含有的大卵泡和黄体数目少，并伴随雌二醇水平降低[29]以及卵巢功能的关键基因(芳香化酶(Cyp19a1)、LH受体(Lhcgr)和前列腺素合成酶2(Ptgs2))表达降低[30]。这表明ERβ同样与卵巢的功能紧密相关。

上皮性卵巢肿瘤中ERβ的表达水平低于正常卵巢组织，而且ERβ表达水平可能与卵巢癌患者总生存期呈负相关，与淋巴结转移状态有关[31]。ERβ的基因多态性(rs127572)改变能使卵巢癌致病风险增加[32]。最近的一项研究表明，ERβ在肿瘤细胞内主要定位于细胞质中，而在正常上皮细胞中则主要定位于细胞核中。除此之外，细胞质中ERβ的表达与高级别浆液性卵巢癌患者的差预后相关。

外源导入的ERβ可使卵巢癌细胞的侵袭力变小，而且可以抑制雌激素诱导的细胞增殖。ERβ可以通过减少细胞在S期的频率及增加细胞G2期的频率并连同细胞周期调节蛋白表达水平的变化来发挥其抗增殖作用。在分子水平上，ERβ能够抑制ERα的表达、活性和信号来阻止其增殖作用。此外，ERβ能够强烈减少原位卵巢异种移植小鼠的发展以及肿瘤细胞转移，增加小鼠的生存期。总之，这些发现支持ERβ在卵巢致癌过程中发挥抑制作用。这提示在癌细胞中，特定激活ERβ或诱导ERβ再表达能抑制癌细胞的增生和侵袭。

3 展 望

雌激素作为卵巢分泌的重要激素，在卵巢的分化发育中起着重要作用。随着卵巢功能的衰退，分泌雌激素的效应减少，及其恶性转变的发生，雌激素在这过程中所扮演的角色与功能还没有明了，这也为卵巢癌的研究提供了一个很好的立题选择和研究空间。ERα和ERβ可能通过各自的信号通路影响卵巢癌的病程进展，但具体的调节机制及它们在卵巢癌发生发展的作用机制还需要进一步探讨。随着对雌激素在卵巢癌发生发展中的作用研究，卵巢癌的发生机理必将得到进一步的阐明。

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