低位直肠癌新辅助放化疗后完全缓解病例的治疗策略分析

吴晓宇，姚学权，陈彻，陈志伟，曹勤洪，刘福坤

(江苏省中医院 消化肿瘤外科，江苏 南京 210029)

近年来，随着人们对直肠癌认识的深入，综合治疗的理念为人们所接受；对局部进展期低位直肠癌进行新辅助放化疗在欧美已受到广泛的重视，为愈来愈多的患者所接受。本研究对我院2001年1月至2012年12月间行新辅助放化疗的Ⅱ、Ⅲ期低位直肠癌患者147例的临床、病理资料进行回顾分析，以探讨低位直肠癌新辅助放化疗后完全缓解病例的治疗策略。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2001年1月至2012年12月收治的低位直肠癌病人147例，其中男79例，女68例，年龄22～76岁，平均57.5岁。肿瘤下缘距肛缘2～7 cm，均经肠镜活检证实直肠腺癌。放化疗开始前，93例(63.27%)有便血，其中12例(8.16%)曾发生大出血，52例(35.37%)存在里急后重，71例(48.30%)肛门部坠胀，87例(59.18%)大便次数增多，6例(4.08%)有不全性肠梗阻。

1.2 影像学检查

入院后常规行X线胸片、腹部CT检查，排除肝、肺及远处转移；联合盆腔增强CT及直肠气囊MRI或直肠腔内超声进行肿瘤分期，cTNM Ⅱ期61例，cTNM Ⅲ期 86例。

1.3 新辅助放化疗

使用西门子M6740直线加速器，采用盆腔前、后二野对穿照射和等中心剂量，每次1.8 Gy，每周5次，共25次；同期使用FOLFOX方案2化疗周期，分别在放疗第1周及第5周进行，具体为：5-FU 500 mg·m-2第1～5天，亚叶酸钙100 mg·m-2第1～5天，奥沙利铂130 mg·m-2第1天。

1.4 手术时机及术式

在放疗后6～8周行手术治疗。由直肠癌专业组医生完成，手术方式：经腹会阴联合直肠癌切除术、直肠癌前切除术以及腹腔镜直肠癌Miles术，盆腔清扫采用直视下锐性分离，行全直肠系膜切除术 (total mesorectal excision，TME)。手术切缘超过肿瘤下缘2.0 cm。Miles 90例，Hartmann 2例，Dixon 45例，肿瘤局部无法切除行单纯造口者6例，因复查肿瘤仍无法切除且无梗阻征象而未行手术治疗4例。

1.5 随访

病人术后或化疗结束后3年内，每3个月复查1次，复查内容包括直肠指检，血常规、生化、肿瘤标志物检查，胸部X线片，腹部盆腔CT扫描。以后半年复查1次。每1～2年复查1次电子结肠镜。

2 结 果

2.1 临床症状缓解及肿瘤消退情况

临床症状在放化疗开始后逐步减轻，53例(36.05%)患者症状完全缓解，72例(48.98%)症状明显缓解，12例(8.16%)症状无缓解，10例(6.80%)症状反而加重。术前仍有便血6例，肛门部坠胀18例。症状缓解率达85.03%，以黏液血便的缓解最为明显。放疗结束后3～6周与放疗前比较，肿瘤瘤体都有缩小，缩小超过50%的79例(53.74%)，其中16例(10.88%)放疗后行肛门指检肿瘤已消失。

2.2 术后组织病理学检查

术后组织病理学检查结果显示：cTNM Ⅱ期降为Ⅰ期40例(65.57%)，cTNM Ⅲ期降为Ⅱ期35例(40.70%)，cTNM Ⅲ期降为Ⅰ期14例(16.28%)。术前16例达到临床完全缓解者，15例在放疗后6～8周行Miles手术，其中14例术后病理分期均为pT0N0M0，达到肿瘤病理完全缓解(pathologic complete response，pCR)，占全组病例的9.52%。切除的大体标本仅观察到一浅表溃疡，术后病理提示，原发灶组织切片中癌组织已为纤维结缔组织所替代，呈现放疗后改变，部分仅见退变异型细胞。1例为pT0N1M0，肠旁淋巴结2/8见癌细胞转移。1例男性患者因顾虑手术对性功能影响而拒绝手术，随访至放疗后20周后出现肛门部坠胀，大便次数增多，CT检查肝右叶单发转移灶，来院接受了Miles手术及肝转移灶切除，术后病理为T2N0M1。

2.3 随访结果

16例临床完全缓解患者术后随访情况见表1。

3 讨 论

直肠癌新辅助放疗的开展，主要得益于内镜技术的进步和影像学技术的进展。通过结肠镜检查，可以确定癌肿的位置、大小、局部浸润的范围，采取活组织作病理切片检查，确定肿瘤的性质和分化程度。一旦病理证实直肠癌，需要强调综合应用多种术前影像学检查，MRI和CT能较清楚地显示肠壁层次和周围结构，可对新辅助治疗前后肿瘤的大小、肿瘤浸润肠壁和直肠周围系膜的深度，以及局部淋巴结转移的情况等进行较为准确的比较。早些时候，我们选择直肠下段放置水囊，进行MRI检查，可以较好显示直肠肿瘤的位置、侵犯深度。近年来，直肠腔内超声检查的普及和推广，无疑为准确评估提供了更准确的方法。完成全腹CT或直肠MRI和(或)直肠腔内超声，选择一种或几种方法，尽可能获得最准确的分期，是治疗方案选择的基础及进行合理治疗的前提。

表1新辅助放疗后临床完全缓解病人情况

病例编号放疗前肿瘤分期情况放疗结束至手术时间/周术后病理分期术后化疗方案随访时间及结果1T2N0M06pT0N0M0—135个月,无病生存2T3N1M05pT0N0M0—131个月,无病生存3T2N1M05.5pT0N0M0FOLFOX4114个月,无病生存4T3N0M06.5pT0N0M0FOLFOX493个月,无病生存5T3N0M06pT0N0M0—39个月时发现肝脏多发转移,拒绝治疗,45个月死亡6T3N0M06pT0N0M0FOLFOX492个月,无病生存7T2N0M06.5pT0N0M0—34个月时发现肝脏单发转移,行TACE后手术切除,FOL-FIRI化疗后75个月无病生存8T3N1M06pT0N1M0—50个月,无病生存9T4N2M06pT0N0M0—48个月,无病生存10T3N0M08pT0N0M0—6个月后出现肝转移,行γ刀及FOLFOX4化疗后完全缓解。12个月后出现肺转移,行γ刀治疗后完全缓解。30个月后肺转移又发,行西妥昔单抗治疗,目前34个月,带瘤生存11T3N0M020pT2N0M1—28个月,无病生存12T3N1M07pT0N0M0—19个月,无病生存13T2N0M06pT0N0M0—18个月,无病生存14T3N0M07pT0N0M0FOLFOX412个月,无病生存15T3N0M06pT0N0M0—8个月,无病生存16T3N0M08pT0N0M0FOLFOX46个月,无病生存

新辅助放疗是进展期直肠癌重要辅助治疗手段，其相对术后放疗最主要区别在于术前放疗可使肿瘤缩小、降期，更有利于手术操作[1]。我们先前的研究[2]对手术标本进行常规组织病理学检查发现，放射治疗后肿瘤消退明显者，病理标本中可以见到大片的癌细胞坏死和间质纤维化，同时可以发现肿瘤内的血管内膜增厚甚至血管闭塞，这些改变导致了肿瘤的消退，降低了分期。

已有的临床结果表明，术前20 Gy的放疗剂量，显示了较好的治疗效果，未见pCR的报道。目前最常见的放疗方案有两种：一种是大剂量短程放疗(1周方案)，总剂量为25 Gy，5 Gy·次-1，1周内完成，第2周手术治疗。另一种是小剂量长程方案(5周方案)，通常按照每天2 Gy、每周5 d，总剂量40～50 Gy的方案，放疗后4～6周再进行手术治疗。有效剂量30 Gy以上的术前放疗，可使局部复发的相对危险率降低50%～70%，而术后放疗仅能达到降低30%～40%的作用。Camma等[3]对14个直肠癌术前放疗的随机对照试验进行Meta分析，结果显示，可切除直肠癌术前放疗后进行手术较单纯手术治疗可提高5年生存率，降低局部复发率和远处转移率。Osti等[4]报道140例Ⅱ期和Ⅲ期直肠癌病例新辅助放化疗，以5-FU加亚叶酸化疗，进行全盆腔照射45 Gy，4～6周手术，pCR达24.3%，肿瘤降期率56.5%。中位生存期48个月，显示了较好的耐受性和局部控制率、较低的手术相关并发症、较低的远处转移和较高的保肛率。以Mayo为首的多中心研究还发现，新辅助放疗或放化疗的应用在改善局部控制率的同时，进一步提高了直肠癌根治性切除的比例和保肛率，而且有1%～25%的患者在新辅助放化疗时能够达到pCR。Sanghera等[5]通过文献检索，对4 732例直肠癌pCR率的影响因素进行分析，发现两种化疗药物联合、静脉持续输注5-FU以及大剂量(>45 Gy)放疗方案能够明显提高直肠癌的pCR率。

本研究选择的小剂量长程方案，疗效肯定，pCR率为9.52%。对放射治疗反应差的22例(14.97%)RCRG(rectal cancer regression grade )3级患者[6]，表现出对放射抗拒，肿瘤轻微缩小，放疗后的组织切片中仍可见到较多量的癌细胞。其原因有待进一步研究，以便筛选出对放疗更为敏感的患者，提高放疗的疗效。

本研究观察到，出血、脓血便在接受放疗治疗5～12次后会减轻甚至消失，在完成放疗全部剂量4～6周，临床症状缓解率达85.03%，以黏液血便的缓解最为明显。16例(10.88%)达到临床完全缓解。对这些完全缓解患者的进一步治疗措施，存在一定的争议[7]，T3直肠癌患者放疗后获得临床完全缓解，非手术治疗后仍然有较高的复发率。

有些研究者建议对这些患者可以密切观察或者采用微创的局部切除治疗，有些研究者仍然建议行根治性手术。关键在于目前没有很好的方法来判断患者是否确实达到了完全缓解，特别是直肠系膜内淋巴结的转移情况。经直肠内镜超声和直肠MRI对接受术前放疗的患者由于难以准确区分纤维化和肿瘤侵犯，使得其应用价值进一步降低。许多研究报道即使放疗后达到完全缓解的患者中仍然有1.8%～16%存在淋巴结转移，因此在没有合适的判断放疗后术前分期的手段时，对完全缓解的患者仅密切观察或局部切除尚缺乏足够的数据，而最确实的达到根治的治疗方法只有TME。本研究的病例11，放疗前T3N0M0，放疗后再次活检，原发病灶中癌组织已为纤维结缔组织所替代，呈现放疗后改变，20周后出现肝转移，手术切除标本病理分期进展为pT2N0M1。对这些病例的治疗策略，我们仍然推荐手术治疗。临床缓解不代表完全无瘤。

手术是根治的手段，规范的TME手术已经成为直肠癌的标准术式[8]，也称直肠周围系膜全切除术(complete circumferential mesorectal excision，CCME)，是1982年Heald等提出来的，在直视下完整地锐性切除直肠及其系膜，并保证切缘阴性。该方法切除了盆筋膜脏层包裹的全部直肠系膜，其目的在于整块地切除直肠原发肿瘤及所有的区域性播散。经过近20年的临床实践证明，TME是一种比较好的中下部直肠癌根治性手术操作方式，可以有效地降低局部复发率至3%～7%，以及提高长期生存率。

随着放疗病例的增加，报告放化疗后pCR率在10%～30%。作者认为，对术后的后续治疗，以未进行治疗干预时候的分期为基础，术后病理作为参考。因为新辅助放疗可以使肿瘤减期，并不能影响放疗时候已经存在的转移或微转移[9]。本组观察到14例pCR患者，其中5例行术后化疗，未出现术后复发转移，而其余9例未行任何治疗，其中有3例出现术后转移。放疗降低了T分期，显现了局部治疗作用，而对控制肿瘤的远处转移作用不大，新辅助放疗不能阻断已转移癌细胞的扩散步伐。

直肠癌治疗已经进入综合治疗时代，以外科手术为中心的多学科综合治疗已经显示了其独特的优越性，新辅助放疗作为直肠癌多学科综合治疗的措施，2005年已经列入NCCN( National Comprehensive Cancer Network)指南。我们于1996年较早开展直肠癌的术前放射治疗，观察到对进展期低位直肠癌患者进行新辅助放疗，可使肿瘤明显降期降级，对临床完全缓解病例，仍然推荐规范的TME手术，术后pCR病例的后续治疗以未进行治疗干预时分期为基础，开展术后化疗。

[1] PATEL A，PUTHILLATH A，YANG G，et al.Neoadjuvant chemoradiation for rectal cancer:is more better？[J].Oncology(Williston Park)，2008，22(7):814-826．

[2] 刘福坤，陈彻，许哲，等.直肠癌术前放射治疗的相关组织病理学观察报告[J].实用癌症杂志，2004，19(4):385-387．

[4] OSTI M F，VALERIANI M，MASONI L，et al.Neoadjuvant chemoradiation for locally advanced carcinoma of the rectum[J].Tumori，2004，90(3):303-309．

[5] SANGHERA P，WONG D W，MCCONKEY C C，et al.Chemoradiotherapy for rectal cancer:an updated analysis of factors affecting pathological response[J].Clin Oncol，2008，20(2):176-183．

[6] GIRALT J，TABERNERO J，NAVALPOTRO B，et al.Pre-operative chemoradiotherapy with UFT and Leucovorin in patients with advanced rectal cancer:a phase Ⅱ study[J].Radiother Oncol，2012，89(3):263-269．

[7] GLYNNE-JONES R，WALLACE M，LIVINGSTONE J I，et al.Complete clinical response after preoperative chemoradiation in rectal cancer:is a “Wait and See” Policy Justified？[J].Dis Colon Rectum，2008，51(1):9-10．

[8] GÖHL J，HOHENBERGER W，MERKEL S.Lymph node dissection in rectal carcinoma:TME and what else？[J].Onkologie，2009，32(1-2):57-61．

[9] KUO L J，LIU M C，JIAN J J，et al.Is final TNM staging a predictor for survival in locally advanced rectal cancer after preoperative chemoradiation therapy？[J].Ann Surg Oncol，2010，14(10):2766-2772．