睡眠结构及氧化应激与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者认知障碍的关系

李龙，余勤，张佳宾，陈明

(兰州大学第一医院 1.呼吸科，2.核医学科，甘肃 兰州 730000)

神经精神损害为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)的主要并发症之一，也是引起成人痴呆的病因之一，而氧化应激与神经系统损伤之间的研究越来越受到重视。丙二醛(MDA)是一种脂质过氧化物，其含量可直接反映机体内脂质过氧化的程度和间接反映细胞损伤的程度；超氧化物歧化酶(SOD)的作用是清除过多的氧自由基，防止组织器官受到自由基的损伤。因此我们推测SOD和MDA水平的异常，可能是OSAHS患者认知功能障碍的分子机制，目前国内外相关研究较少。本研究通过对OSAHS患者血清SOD及MDA浓度与认知障碍、夜间血氧饱和度等缺氧指标间关系的研究，阐述SOD及MDA浓度变化在OSAHS患者认知功能障碍发生中的生物学作用，并为采取有效措施防治OSAHS的神经精神损害提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

OSAHS组为2009年12月至2012年6月在我院经多导睡眠图(PSG)确诊的OSAHS患者28例，年龄37～70岁，平均(47.43±5.32)岁，平均受教育时间(6.9±2.2)年，体重指数(BMI)(28.13±2.56)kg·m-2。选取年龄、平均受教育时间、体重相匹配，无明显打鼾史，PSG监测无睡眠呼吸暂停综合征(SAS)存在，无缺氧、慢性支气管炎及心脏病病史的健康者16例作为对照组，年龄37～68岁，平均(42.30±9.34)岁，平均受教育时间(7.4±3.2)年，BMI(26.22±3.40)kg·m-2。两组年龄、受教育时间、BMI具有可比性(P>0.05)。

1.2 OSAHS诊断标准

7 h睡眠中呼吸暂停总数≥30次或睡眠呼吸紊乱指数(RDI)≥5，每次呼吸暂停时间≥10 s。

1.3 PSG

采用美国伟康公司(Respironic Inc，USA)Polywin多导睡眠监测系统。连续监测7 h以上，数据自动存储，微机回放打印结果。主要观察缺氧指标有：Ⅰ+Ⅱ期睡眠占总睡眠时间百分比(简称Ⅰ+Ⅱ期%)、Ⅲ+Ⅳ期睡眠占总睡眠时间百分比(简称Ⅲ+Ⅳ期%)、快动眼睡眠占总睡眠时间百分比(REM%)、最低血氧饱和度、最长暂停时间、指端SaO2<80%占总睡眠时间百分比(SIT 80%)、睡眠呼吸暂停低通气紊乱指数(AHI)。

1.4 检验方法

清晨空腹抽取两组研究对象肘静脉血3 ml于抗凝试管中， 1 h内置2 000 r·min-1低速离心机离心10 min，血清置-20 ℃冰箱中冷冻保存。采用南京建成生物工程公司提供的试剂盒，严格按照试剂盒说明要求测量血清SOD和MDA的浓度，各项指标均有室内质控作为质量保证。

1.5 认知功能评判

采用蒙特利尔认识评估(MoCA)评分检测认知功能。先测出各部分的原始分，再把各项得分相加即为总分，如果受教育年限≤12年则加1分，最高分为30分，≥26分属于正常。

1.6 统计学处理

2 结 果

2.1 OSAHS组与对照组间MDA、SOD浓度与认知功能的比较

OSAHS组MDA浓度明显高于对照组[(4.25±0.21) mmol·L-1vs(3.36±0.34) mmol·L-1，P<0.01]，SOD浓度明显低于对照组[(90.23±3.78) mmol·L-1vs(133.24±4.54) mmol·L-1，P<0.01]。OSAHS组认知能力总分及其亚项延迟回忆、计算力、词语流畅性得分均显著低于对照组(均P<0.01)，两组定向力和视结构技能之间差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 OSAHS患者血清MDA浓度与缺氧指标以及记忆分数之间的关系

OSAHS患者血清MDA浓度与SIT80%呈显著正相关(r=0.611，P<0.01)；与认知能力总分及其亚项延迟回忆力、计算力、词语流畅性呈显著负相关(r=-0.522，P<0.05；r=-0.432，P<0.05；r=-0.646，P<0.01；r=-0.612，P<0.01)，与定向力、视结构技能均无显著相关性(P>0.05)。见表2。

表1两组间认知功能各亚项得分及总分比较

组 别视结构技能延迟记忆计算力定向力词语流畅性总 分OSAHS组(n=28)3.78±0.433.67±0.30a1.94±0.54a7.72±0.460.69±0.43a24.56±2.76a对照组(n=16)3.88±0.344.12±0.542.56±0.517.88±0.340.87±0.4826.78±2.42

a 与对照组相比，P<0.01

表2OSAHS组SOD及MDA与睡眠指标及认知功能相关性分析(r值)

指标r值Ⅰ+Ⅱ期%Ⅲ+Ⅳ期%REM期%最低血氧饱和度最长暂停时间SIT80%AHI视结构技能延迟记忆计算力定向力词语流畅性认知功能总分MDA 0.4320.3330.3640.2150.2120.6110.422-0.255-0.432-0.646-0.211-0.612-0.522SOD0.4550.4020.3950.2560.233-0.577-0.4100.2380.4120.6280.2320.5870.485P值<0.05<0.05<0.05>0.05>0.05<0.01<0.05>0.05<0.05<0.05>0.05<0.05<0.05

2.3 OSAHS患者血清SOD浓度与缺氧指标以及记忆分数之间的关系

OSAHS患者血清SOD浓度与SIT80%呈显著负相关(r=-0.577，P<0.05)；与认知能力总分及其亚项延迟回忆力、计算力、词语流畅性呈显著正相关(r=0.485，P<0.05；r=0.412，P<0.05；r=0.628，P<0.01；r=0.587，P<0.01)，与定向力、视结构技能均无显著相关性(P>0.05)。见表2。

3 讨 论

OSAHS是临床上常见的睡眠障碍综合征，发生率为4%，神经精神损害是其主要并发症之一，认知障碍是其累及神经系统的一个常见表现。MoCA是Nasreddine等[1]研制的轻度认知障碍筛查工具，敏感性为0.90，特异性为0.87。本研究显示，OSAHS患者认知能力总得分及其亚项延迟回忆、计算力、词语流畅性得分较对照组显著降低，提示OSAHS患者认知功能受损。

氧化应激是指体内生成的氧自由基等超过了机体内源性抗氧化能力的代偿而引起组织氧化损伤的过程，尤其在神经退行性疾病的发生和发展过程中起重要作用[2-3]。另外，氧自由基还可引起神经原纤维缠结[4-5]，损伤神经递质系统[6]，是引起阿尔兹海默病的重要原因。因此，推测OSAHS引起的缺血性认知障碍与氧化应激可能有密切的关系。自由基氧化反应的终产物MDA和代表性抗氧化酶SOD是氧化应激反应的重要指标。

为进一步揭示OSAHS患者认知功能受损的生化机制，我们测定了OSAHS组和对照组的MDA和SOD浓度，结果表明，OSAHS组 MDA浓度显著高于对照组，SOD浓度显著低于对照组。为了解上述氧化应激产物浓度改变的原因，我们分析了MDA及SOD与缺氧程度及睡眠紊乱之间的关系，发现氧化应激产物浓度改变与睡眠结构和SIT80%呈相关性。根据已有研究，可认为呼吸暂停引起的主要后果就是低氧血症、高碳酸血症和pH值失代偿，类似于缺血再灌注，可引起氧化应激[7]，同时OSAHS 患者总睡眠时间减少，睡眠片段、睡眠结构紊乱，Ⅰ、Ⅱ期浅睡眠明显增多， Ⅲ、Ⅳ期深睡眠和REM 期睡眠明显缩短， 睡眠剥夺后可通过自由基(如MDA)产生过多[8]、细胞抗氧化能力降低(如SOD 下降)途径[9]及内质网应激途径引起氧化应激[10]。

进一步分析还显示，OSAHS组MDA浓度升高与延迟回忆力、计算力、词语流畅性呈显著负相关，即MDA水平越高，记忆分数得分越低。而SOD水平下降与延迟回忆力、计算力、词语流畅性呈显著正相关，即SOD水平越低，记忆分数得分越低。综合以上结果，可以推测低氧血症和睡眠结构紊乱可诱导氧化应激产生大量自由基MDA，同时损伤抗氧化酶SOD，而脑是MDA最易侵袭的靶器官，氧化产生的MDA引起退行性病变和细胞凋亡[11]。结果提示抗氧化及改善睡眠结构治疗有可能改善OSAHS患者的认知功能减退。

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