78例下肢皮肤恶性黑色素瘤预后因素分析

姜小华 李洪民 李长江 冯庆庚

(唐山市人民医院骨软肿瘤科,河北 唐山 063000)

皮肤恶性黑色素瘤(CMM)源于神经嵴黑素细胞，是一种恶性程度较高的皮肤肿瘤。近年来，我国CMM发病率成倍增长，每年新发病例约2万例〔1〕。在妇女，CMM死亡率居第2位，发生远处转移后其平均生存期仅为6～9个月,5年生存率低于5%。因此控制CMM侵袭和转移是改善预后、提高其生存率的关键。本文通过回顾性分析下肢CMM患者的临床及病理资料，旨在探讨影响其预后的可能因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 入选病例均来自唐山市人民医院和唐山市工人医院2002年3月至2012年3月收治下肢皮肤CMM 78例。入选标准：术前常规检查无远处转移，首次手术病理均证实为CMM。根据美国癌症联合会(AJCC)分期标准，Ⅰ期3 例，Ⅱ期48 例，Ⅲ期27 例。男36例，女42例；年龄45～70〔平均(61.8±5.27)〕岁，病史6个月～36年。肿瘤位于足跟部54例，足底部跖弓部12例，足趾12例。其中33例破溃有渗液，面积最大为5.0 cm×4.5 cm，最小为1.0 cm×1.2cm。术后均获随访，6～72平均(40.3)个月。

1.2临床治疗 78例患者均手术治疗，术中沿原发病灶周围1.5～2 .0 cm2扩大切除病灶，深度达深筋膜层。病理检查证实切缘及肿块深面无肿瘤浸润后，创面选用足底内侧皮瓣修复创面，或采用同侧大腿中厚游离皮片直接移植修复。患者同时进行预防性腹股沟淋巴结清扫术，所有患者均化疗(DTIC+DDP+ADM)4～6个疗程，腹股沟淋巴结阳性患者同时加用大剂量干扰素治疗。

1.3病理免疫组化染色及判断标准

1.3.1镜检 所有患者均行常规苏木素-伊红(HE)染色〔2〕，根据肿瘤细胞形态分为三型:上皮样细胞型，梭形细胞型，混合细胞型。见图1～图5。

图1 上皮样细胞型HE染色(×200)

图2 上皮样细胞型HE染色(×400)

图3 梭形细胞型HE染色(×400)

图4 免疫组化ER阳性(×200)

图5 免疫组化ER阴性(×200)

1.3.2免疫组化 采用ABC免疫组化法检测雌激素受体(ER)。抗体购自北京中杉金桥生物技术有限公司。ER阳性判断〔3〕：肿瘤细胞的胞膜或胞浆呈棕色颗粒染色的瘤细胞数>30%为ER阳性(+)，<30%为阴性(-)。

1.4统计学方法 应用SPSS15.0软件行χ2检验。

2 结 果

2.1不同性别皮肤CMM患者ER阳性率的比较 36例男性患者中ER阳性21例(58.3%)，阴性15例；42例女性患者中ER阳性24例(57.1%)，ER阴性18例，差异无统计学意义(P>0.05)

2.2性别对皮肤CMM 5年生存率的影响 36例男性患者中27例生存，9例死亡，5年生存率为75.0%；42例女性患者中30例生存，12例死亡，5年生存率为71.4%差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3ER阳性率对皮肤CMM 5年生存率的影响 45例ER阳性者中，37例生存，8例死亡，5年生存率为82.2%；33例ER阴性者中，19例生存，14例死亡，5年生存率为57.6%，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4腹股沟淋巴结病理结果对皮肤CMM 5年生存率的影响 27例腹股沟淋巴结病理阳性患者中，15例生存，12例死亡，5年生存率为55.6%，51例腹股沟淋巴结病理阴性患者中，42例生存，9例死亡，5年生存率为82.4%，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

CMM性程度高、转移早、病死率高，预后差，目前尚无有效的治疗方案。近年来随着大气环境中的臭氧层破坏加剧，CMM的发病率呈明显增加的趋势。美国癌症协会 2005年统计有59 580例新发病例，7 770 例死于该病，且以每年 4%递增，远超于其他恶性肿瘤〔4〕。

ER是一种分布于卵巢、前列腺、睾丸、骨、脾、肺、下丘脑和胸腺的糖蛋白。肺癌中ER表达与非小细胞肺癌的发生、发展有着密切关系，高分化肺癌中ER表达更高〔5〕。肝癌的发生发展及预后与肝癌组织中ER表达有关，病理分级高者ER阳性率高〔6〕。同样的报道还见于胰腺癌、大肠癌甚至白血病,提示ER可能与肿瘤的分化程度有关。本研究与国内学者报道〔7〕相近，证实CMM部分患者的瘤细胞中确实存在ER。CMM细胞有高ER 表达说明雌激素与CMM的发生发展有关。CMM ER阳性患者5年生存率82.2%，明显高于阴性患者57.6%，ER的检测对CMM评估预后有一定的临床指导意义。近年来，雌激素在细胞膜上的表达与功能发挥越来越重要的作用，细胞膜受体参与的信号通路及功能雌激素可以通过膜ER快速激活细胞内的第二信号系统。ER信号转导通路〔8〕有：(1)通过配体E2使ER二聚化并结合到靶基因的启动子中的雌激素作用元件(ERE)上，促进雌激素反应基因,如Elk-1、AFX、FKHRL1和FoxO1等转录的表达。(2)表皮生长因子通路与ER的对话,通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，使ER的Serl18及Serl63磷酸化而活化，迅速激活细胞外信号调节激酶(ERK)/MAPK信号通路，通过Gets活化腺苷酸环化酶cAMP促进cAMP调节基因转录的活性等。这些理论为CMM的内分泌治疗提供了可靠依据。但CMM与ER的相互作用间的机制尚无报道，需进一步研究。

早期CMM多数都无临床可触及的淋巴结，但部分病人已存在隐匿的淋巴结转移，本组中淋巴结病理阳性者27例术前无可触及的淋巴结。腹股沟淋巴结转移是下肢CMM预后的重要因素，腹股沟淋巴结阳性者生存率较阴性者约低一半〔9〕。在分析CMM预后因素，淋巴结转移是重要影响因子，综合治疗中对于区域淋巴结的治疗也应引起足够重视。

综上，CMM临床疗效、预后与淋巴结转移、ER表达相关，与性别无关，无淋巴结转移、ER阳性者预后较好。CMM ER的检测对评估预后有一定的临床指导意义。但ER相关治疗能否应用于CMM的综合治疗有待进一步研究。

4 参考文献

1CSCO黑色素瘤专家委员会.中国黑色素瘤诊治指南(2011版)〔J〕.临床肿瘤学杂志,2012;17(2):159-71.

2李 静,康晓静,孙振柱,等. 23例原发性黏膜恶性黑色素瘤临床病理分析〔J〕.现代肿瘤医学,2013;21(7): 1618-20.

3邹建军,陈华江,高 勇,等. 雌激素和孕激素受体在非小细胞肺癌中的表达〔J〕. 中国肿瘤临床,2004;31(19): 1108-10.

4Rager EL,Bridgeford EP,Ollila DW. Cutaneous melanoma: update on prevention,screening,diagnosis,and treatment 〔J〕. Am Fam Phys,2005;72: 269-76.

5李 琳,王 晖,杜 俊,等. 雌激素受体α和β及表皮生长因子受体的表达与非小细胞肺癌临床病理特点关系〔J〕. 现代肿瘤医学,2013;21(3): 539-43.

6林 叶,武凤鸣. 雌激素受体在肝癌组织中的表达及其临床意义〔J〕. 解剖学研究,2013;35(2): 97-100.

7徐学文,范 军,曾桃英. 胃癌的雌激素受体表达与功能的初步研究〔J〕. 医学综述,2009;15(11): 1650-2.

8王宏伟,王家璧,蔓小红,等. 恶性黑色素瘤患者雌激素受体和孕激素受体的检测〔J〕. 中华皮肤科杂志,2003;36(6):346.

9Buzaid AC,Ross MI,Balch CM,etal. Critical analysis of the current American joint committee on cancer staging system for cutaneous melanoma and proposal of a new staging system〔J〕 .J Clin Oncol,1997;15(3):1039-51.