应用三酰甘油/高密度脂蛋白胆固醇比较和评估老年及中青年2型糖尿病患者小而致密LDL水平的变化

何晓烨 胡 予 蔡映云

(复旦大学附属中山医院老年病科，上海 200032)

糖尿病(DM)、高血压、血脂异常和肥胖均是心血管病发病的“独立”危险因素。美国国家胆固醇教育计划(NCEP)以及成人治疗指南第Ⅲ版(ATPⅢ)指出，糖尿病患者是发生心血管事件的高危人群〔1，2〕。虽然临床研究显示，低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平的升高是最主要的冠心病危险因素〔3，4〕，但在2型糖尿病(T2DM)患者人群中，LDL-C的升高往往并不显著，而LDL粒子结构的异常，包括粒子体积变小、氧化修饰及非酶糖基化作用等则是更为主要的改变。其中致动脉粥样硬化作用最强的是小而密的LDL(sdLDL)〔4〕。与大而疏的LDL相比，sdLDL更具有致动脉硬化的危险。梯度凝胶电泳(GGE)是目前公认的用于测定sdLDL的黄金方法，但由于该方法操作步骤复杂，不仅耗时而且费用昂贵，因此未能广泛用于临床实验室的检测。King等〔5〕在比较了临床应用三酰甘油(TG)、TG/高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)或 LDL-C/ApoB这几项指标预测sdLDL的敏感性及特异性后指出，在T2DM患者人群中，切割点为1.4的TG/HDL-C是预测sdLDL升高的最佳指标。本研究拟应用TG/HDL-C为预测指标，比较和分析老年和中青年T2DM患者sdLDL水平的变化情况及相关血脂谱的特点。

1 资料与方法

1.1研究对象 收集113例于2011年6～10月在我院老年病科住院治疗的老年T2DM患者。入组条件为：①年龄≥60岁；②符合WHO1999年的糖尿病诊断标准，排除1型糖尿病；③入组时未接受任何降脂治疗；④排除甲状腺功能减退、肾病综合征、Cushing综合征或正接受雌激素替代治疗等会影响血脂代谢的情况。119例中青年T2DM患者主要来自于同期在我科门诊参加体检的志愿者，入组条件为40≤年龄<60岁，余入组条件同老年患者组。所有入组者均获得知情同意。

1.2研究方法 符合入组条件的老年或中青年T2DM患者于空腹状态下(至少禁食8 h以上)采集静脉血4～5 ml，分离血清后测定糖化血红蛋白(HbA1c)和血脂谱。HbA1c的测定采用高效液相色谱法(HLC-723G7，日本Tosoh公司)。血脂谱中各项指标均由日立7170全自动生化仪自动分析，其中TC和TG采用氧化酶法测定；HDL-C采用遮蔽法测定；当TG<4.5 mmol/L时，LDL-C由Friedewald公式计算。根据HbA1c是否>7%或LDL-C是否<3.12 mmol/L将所有入组患者进行分层、分组。依据文献〔5〕报道，以1.4作为TG/HDL-C的切割点来评估和比较老年与中青年T2DM患者在不同HbA1c或LDL-C水平时sdLDL水平的变化情况，并分析血脂谱特点。

2 结 果

2.1各组血脂情况 与中青年T2DM患者相比，老年T2DM患者的TC、TG、HDL-C及LDL-C明显降低(见表1)。在119例中青年T2DM患者中，约有58.82%的患者存在sdLDL水平的升高(即TG/HDL-C≥1.4)，该比例明显高于老年T2DM患者人群(约33.63%)。

2.2LDL-C水平进行分层后的统计结果 当LDL-C<3.12 mmol/L时，约有51.52%的中青年T2DM患者存在sdLDL水平的升高，明显高于老年T2DM患者(31.63%)(P<0.05)；老年sdLDL升高者除TG外，TC、HDL-C、LDL-C均明显低于中青年患者(P<0.05)，见表2。当LDL-C≥3.12 mmol/L时，中青年和老年T2DM患者组中发生sdLDL水平升高的患者比例分别为72.00%和46.67%(P>0.05)，老年sdLDL升高者除HDL-C低于中青年患者外，其余各项血脂谱指标与中青年患者相比无显著性差异(P>0.05)，见表2。

2.3HbA1c水平进行分层后的统计结果 当HbA1c≤7%时，约有62.12%的中青年T2DM患者存在sdLDL水平的升高，该比例明显高于老年T2DM患者(30.77%)(P<0.05)，老年sdLDL升高者的TC、TG、HDL-C及LDL-C水平均明显低于中青年患者(P<0.05)，见表3。当HbA1c>7%时，中青年和老年T2DM患者组中发生sdLDL水平升高的患者比例分别为58.00%和40.00%(P>0.05)，老年sdLDL升高者仅TC和LDL-C明显低于中青年患者，血脂谱的其他指标在亚组间比较无显著性差异(见表3)。

表1 以TG/HDL-C分层的老年和中青年T2DM患者一般情况、血糖控制水平及血脂谱比较

表2 根据LDL-C水平分层的各组患者一般情况、血糖控制水平及血脂谱情况

表3 根据HbA1c水平分层的各组患者一般情况、血糖控制水平及血脂谱情况

3 讨 论

虽然LDL-C一直被视为冠心病的重要危险因素，大量的临床试验也证实了降低LDL-C有助于降低DM患者心血管事件的发生率和死亡率，但事实上大多数T2DM患者的LDL-C水平可以正常或仅轻度升高，而表现为以TG升高、HDL-C降低以及sdLDL升高为主要特点的血脂谱异常〔6〕。sdLDL除了易被氧化，引起血管内皮和平滑肌损伤和通过与糖蛋白结合沉积在血管内膜中外，还可因为与LDL受体亲和力减弱，延迟血浆LDL清除、增加胆固醇在动脉壁的沉积而导致动脉硬化〔4〕。据调查，约有30～50%的T2DM患者存在sdLDL水平的升高〔7〕，因此了解T2DM患者人群中sdLDL的水平情况对预测其冠心病风险显得尤为重要。

sdLDL作为LDL的亚型之一，可通过GGE、密度梯度超速离心或质子核磁共振(NMR)等方法出来〔8〕，但由于这些方法费用昂贵、操作复杂，不能作为常规的实验室检测手段，King等〔5〕的研究指出，当TG/HDL-C切割点为1.4时，用该指数预测sdLDL升高的特异性和敏感性可分别达到79%和80%，是最佳的预测指标。

在本研究中，我们应用TG/HDL-C比值评估和比较了老年和中青年T2DM患者血脂谱特点及sdLDL的变化情况，结果发现，老年T2DM患者的TC、TG、HDL-C及LDL-C明显低于中青年T2DM患者，且与老年T2DM患者相比，中青年T2DM患者中发生sdLDL水平升高的患者比例更高。我国的流行病学调查研究显示，血脂水平会随着年龄而发生有规律的变化，一般在20～60岁间受年龄影响较大，60岁以后变动幅度较小〔9〕。这可能是因为随着增龄，机体对胆固醇的吸收减少或肝脏合成胆固醇的能力下降，因此65岁以后(尤其是男性)TC和LDL-C开始下降〔10〕。这提示了，对于不同年龄层的DM患者，血脂控制的策略和目标应体现个体化的原则和特色。

本研究的进一步结果显示，即使是在LDL-C水平正常(<3.12 mmol/L)的情况下，也有一定比例的DM患者存在sdLDL水平的升高，而且该比例在中青年T2DM患者人群中要明显高于老年T2DM患者，这一差异在LDL≥3.12 mmol/L时反而不明显。这提示了如果仅以LDL-C是否超标来评估T2DM患者(尤其是中青年患者)发生动脉粥样硬化心血管事件风险的话，存在低估的可能性。而且仅仅根据LDL-C水平来决定血脂干预策略或时机的话也可能存在一定的偏移。

UKPDS研究指出，DM患者形成冠心病的五大危险因素依次为：LDL-C升高、HDL-C降低、高血压、高血糖和吸烟〔11〕。虽然强化血糖控制有助于减少糖尿病微血管并发症的发生，但是心血管事件等大血管并发症的风险仍然较高，其中血脂异常的贡献不可忽视〔11〕。胰岛素抵抗状况下的高胰岛素水平可通过降低脂蛋白酶的活性、增加富含TG脂蛋白在外周循环中的停留时间来影响脂代谢，从而升高sdLDL水平。此外，胰岛素抵抗还可增加肝脏合成TG，进而促进VLDL1和sdLDL的生成。我们的研究显示，在血糖控制较好(HbA1c≤7%)的情况下，中青年T2DM患者人群中发生sdLDL水平升高的患者比例要明显高于老年T2DM患者，这一差异在HbA1c>7%时反而不明显，提示对于T2DM患者而言(尤其是中青年患者)，在强调血糖控制的同时应更早、更积极地开始调脂治疗。

4 参考文献

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3Grundy SM.Role of low-density lipoproteins in atherogenesis and development of coronary heart disease〔J〕.Clin Chem，1995;41:139-46.

4杨文英.2型糖尿病伴血脂异常的可能机制〔J〕.国外医学内分泌学分册，2004;24(3):1-4.

5King RI，Florkowski CM，Yeo J,etal.What is the best predictor of the atherogenic LDL subclass phenotype ′pattern B′ in patients with type 2 diabetes mellitus〔J〕.Ann Clin Biochem，2011;48:166-9.

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8Hirano T，Ito Y，Yoshino G.Measurement of small dense low-density lipoprotein particles〔J〕.J Atheroscler Thromb，2005;12:67-72.

9迟家敏，孙美珍,黎 健,等.实用血脂学〔M〕.北京：人民卫生出版社,2010:321-30.

10赵水平，王钟林，陆宗良.临床血脂学〔M〕.长沙：湖南科学技术出版社，1997：163-8.

11UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34)〔J〕.Lancet，1998;352:854-65.