男性乳腺神经内分泌癌1例

钟文娟 邱 峰 胡丽丽 尹燕军 张战民

(南昌大学第一附属医院肿瘤科，江西 南昌 330006)

乳腺神经内分泌癌非常罕见，发病率约为2%～5%，在所有乳腺肿瘤中比例低于0.1%，而在各种类型的神经内分泌癌中，其所占比例低于1%〔1〕。关于乳腺神经内分泌癌的生物学行为、临床治疗方案以及预后尚缺乏足够的认识，已成为该领域亟待解决的难题。本文报道1例男性乳腺神经内分泌癌患者的病理特征、临床表现及治疗方案，并结合相关文献以探讨该病的特征。

1 病例报告

1.1病史 男性，66岁，2009年发现右乳房肿块在当地医院行肿块切除术，当时未行病理检查。术后1个月发现切口下缘皮肤出现红色小包块，未行诊治，2年后感包块逐渐增大，突出皮肤，触之易出血，并发现右侧腋窝包块。于2011年9月19日就诊，查体：双乳不对称，右乳上限可见5 cm放射状手术瘢痕，瘢痕下缘可见一突出皮肤的红色新生物，大小约3 cm×3 cm，表面欠光滑，边界不清，质硬无压痛，活动性差；右侧腋窝可触及2 cm×2 cm质硬淋巴结，无压痛，活动性差。患者于2011年9月22日行右乳肿块局部广切术。

1.2病理诊断 2011年9月22日右乳肿块术后光镜所见：肿瘤细胞呈巢状排列并浸润性生长，部分区域可见黏液湖形成，癌细胞大小较一致，胞质丰富，红染，核圆形，核仁清晰，未见坏死及核分裂。见图1。术后病理：右胸壁浸润性癌，考虑来自乳腺，累及正皮乳头层，切缘及基底部脂肪未见癌累及。 免疫组化：铬粒素(CgA)(2+)、突触蛋白(Syn)(2+)、雌激素受体(ER)(95%+)、孕激素受体(PR)(95%+)、人表皮生长因子受体(HER)-2(-)、E钙黏蛋白(E-cd)(2+)、Ki-67核抗原(Ki-67)(5%+)、癌胚抗原(CEA)(2+)、尾侧型同源转录因子(CDX)-2(-)、环氧合酶(COX)-2(-)、细胞角蛋白(CK)-7(-)、CK20(-)、绒毛蛋白(Villin)(-)、巨囊性病液体蛋白(GCDFP)-15部分(+)、乳腺珠蛋白(Mammglobin)(+)、神经细胞黏附因子(CD)56(-)。右胸壁神经内分化癌伴黏液分化，免疫组化及病史提示乳腺来源，综合患者资料考虑为实体性右乳神经内分泌癌。 见图2。

图1 乳腺神经内分泌癌组织镜检结果

图2 乳腺神经内分泌癌的免疫组化标志物结果

1.3相关辅助检查 2011年9月19日右侧腋窝包块穿刺细胞学检查示：转移性腺癌。肿瘤标记物CA153 33.38 U/ml，余正常。CT结果示：两肺多发结节，右侧腋窝多发肿大淋巴结，考虑转移，余未见特殊。见图3。

图3 乳腺神经内分泌癌的胸部CT结果

1.4治疗及预后 患者行右乳肿块局部广切术，术后给予多西他赛130 mgD1+吡柔比星80 mg D1化疗6程，过程顺利。化疗2、4、6个疗程后疗效评价为稳定(SD)，现一般情况良好。

2 讨 论

Cubilla等〔2〕首次报道了乳腺神经内分泌癌，此后国内外均有少量相关报道，但缺乏统一的诊断标准。2003年,世界卫生组织(WHO)正式公布乳腺神经内分泌癌的诊断标准：病理上超过50%的乳腺癌细胞表达神经内分泌标记物。并按细胞形态学特点分为实体型神经内分泌癌、小细胞/雀麦细胞癌及大细胞神经内分泌癌三个亚类〔3〕。目前乳腺神经内分泌癌的组织学来源和生物学行为尚不清楚。由于正常乳腺组织中尚未发现具有神经内分泌功能的细胞，有学者〔4〕认为乳腺神经内分泌癌的组织学可能来源于癌细胞的内分泌分化，也有学者〔5〕认为是乳腺干细胞在致癌因素等作用下恶化后所形成。乳腺神经内分泌癌是乳腺癌的一个亚型，与一般的乳腺癌表现不同。Wei等〔6〕在一项含74例乳腺神经内分泌患者的回顾性研究中发现，ER阳性表达者占92%，PR阳性表达者占69%，而HER-2阴性表达者占91%，说明大部分乳腺神经内分泌癌患者ER、PR表达阳性，HER-2表达阴性，在相同的年龄和分期状态下，乳腺神经内分泌癌比浸润性导管癌的侵袭性更强，且局部和远处复发率高，生存期更短。

乳腺神经内分泌癌好发于60～70岁之间的老年女性，但年轻女性和男性患者均有报道。临床上多缺乏神经内分泌综合征的表现，通常表现为可触及的结节肿块，影像学表现为类圆形肿块影及不规则致密影，未见异常钙化，超声检查多数报道为实性，低回声均匀或不均，部分边界不清〔7〕，因此易误诊为乳腺纤维腺瘤或是囊肿。CgA和Syn是敏感性和特异性较高的免疫组化标记物，确诊本病时需符合至少占50%的肿瘤细胞有1个或2个神经内分泌标记物阳性表达大于50%，其中包括CgA、Syn和神经元特异性烯醇化酶(NSE)。细胞学上需和Merkel细胞癌鉴别，都表现为胞质稀疏，细胞排列密集及边界模糊，且Merkel细胞癌也特异性地表达神经内分泌癌标记物，但核周有明显的颗粒状CK20阳性标记，而乳腺神经内分泌癌没有。另应与转移性神经内分泌癌相鉴别，如肺部来源的神经内分泌癌，其生长方式、区域淋巴结转移等有助于鉴别诊断。Richter-Ehrenstein等〔8〕提倡检测GCDFP-15和乳珠蛋白来区分原发和转移性内分泌癌。

目前，乳腺神经内分泌癌尚缺乏标准的治疗方案，临床上主要根据分期和转移情况来考虑手术、放疗或是化疗。手术切除是乳腺神经内分泌癌的主要治疗方法，如根治性手术加腋淋巴结清扫术、新辅助化疗后保乳术。关于化疗目前报道的较少，并且缺乏统一的标准方案，主要包括FAC(5-FU+多柔比星+环磷酰胺)、CMF(环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-FU)、CAE(环磷酰胺+多柔比星+依托泊苷)和CP(顺铂+依托泊苷)〔9〕。此外，乳腺神经内分泌癌在分子分型上多属luminal A型，提示对内分泌治疗敏感，而HER-2阳性者可行分子靶向治疗，伴淋巴结阳性等危险因素者考虑放疗。对于小细胞型乳腺神经内分泌癌，文献报道其化疗方案同肺小细胞神经内分泌癌〔10〕。但因为都是小样本研究，各种治疗疗效鲜有报道，也很难评价。在一项目前样本量最大的研究中发现，ER、PR阳性患者内分泌治疗总生存(OS)可能获益，但没有统计学意义，同样的，放疗和化疗均未达到统计学意义上的生存获益〔6〕。因此，需要更多大样本资料和长期的随访，来为其治疗和疗效判断提供新思路。

组织学分级是一个重要的预后指标。小细胞(燕麦细胞)癌和大细胞神经内分泌癌分化低，预后差,而实性神经内分泌癌分化良好，预后好〔11〕，除此之外，肿瘤表达ER、分泌黏蛋白均提示预后较好。而核分级高、肿瘤体积大、局部淋巴结转移都是重要的预后不良因素，同时区域淋巴结转移也是远处复发后生存较差的重要和独立因素。而Tian等〔12〕则认为Ki-67的增殖指数和淋巴结转移情况是乳腺神经内分泌癌唯一重要和独立的预后因素。

3 参考文献

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2Cubilla AL,Woodruff JM.Primary carcinoid tumor of the breast:a report of eight patients〔J〕.Am J Surg Pathol,1977;1(4):283-92.

3Tavassoli FA,Devilee P.Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs 〔M〕.World Health Organization,2003：32-3.

4Kawasaki T,Nakamura S,Sakamoto G,etal.Neuroendocrine ductal carcinoma in situ of the breast:cytological features in 32 cases〔J〕.Cytopathology,2011;22(1):43-9.

5Fitzgibbons PL,Page DL,Weaver D,etal.Prognostic factors in breast cancer:College of American Pathologists consensus statement 1999〔J〕.Arch Pathol Lab Med,2000;124(7):966-78.

6Wei B,Ding T,Xing Y,etal.Invasive neuroendocrine carcinoma of the breast〔J〕.Cancer,2010;116(19):4463-73.

7Günhan-Bilgen I,Zekioglu O,Ustün E,etal.Neuroendocrine differentiated breast carcinoma:imaging features correlated with clinical and histopathological findings〔J〕.European Radiol,2003;13(4):788-93.

8Richter-Ehrenstein C,Arndt J,Buckendahl A C,etal.Solid neuroendocrine carcinomas of the breast:metastases or primary tumors〔J〕?Breast Cancer Res Treat,2010;124(2):413-7.

9Latif N,Rosa M,Samian L,etal.An unusual case of primary small cell neuroendocrine carcinoma of the breast〔J〕.Breast J,2010;16(6):647-51.

10El Hassani L K,Bensouda Y,M'Rabti H,etal.Primary neuroendocrine carcinoma of the breast,which chemotherapy〔J〕?Indian J Cancer,2009;46(4):352.

11Gündüz M,iscan Y,Erbil Y,etal.Neuroendocrine differentitd berast carcinoma:a case report〔J〕.J Breast Health,2009;5(4):225-7.

12Tian Z,Wei B,Tang F,etal.Prognostic significance of tumor grading and staging in mammary carcinomas with neuroendocrine differentiation〔J〕.Human Pathol,2011;42(8):1169-77.