机体自我修复的新发现

王一凡

蝾螈和壁虎等动物断了四肢或尾巴能很快长出来，人们从这一现象推测，生物机体有强大的自我修复功能，人也可能有这样的功能，但是可能被另一种生物体的机制所约束。因为，如果人的断肢能自由再生的话，其他组织也就有可能不受限制地生长，从而产生各种各样的肿瘤，这显然不利于人的生存。

但是，最近一些研究发现，人的一些器官和组织受损后，即便没有输入干细胞进行治疗，人体也有自我修复的强大功能，而且这些功能表现在许多方面。

多种干细胞修复机体

生物体，包括人体的自我修复能力其实就是再生医学的一部分，因为再生医学就是寻找有效的生物治疗方法，促进机体自我修复与再生或构建新的组织与器官，以改善或恢复受损组织和器官的功能。

机体的自我修复需要以干细胞的分化和生长为基础。例如，早就有研究人员发现，牙髓内胶质细胞能转化为干细胞，后者再修复损伤的牙齿。牙髓是位于牙齿中心的柔软组织，其间有少量间充质干细胞，后者能分化为牙齿、骨骼和软骨细胞，因此可以修复牙齿，甚至骨骼。

但是，过去没有人知道间充质干细胞来自何方。现在，瑞典卡罗林斯卡医学院发育生物学家阿达米科研究团队发现，牙髓内的胶质细胞的功能是支持和包围缠绕在口腔和牙龈上的神经元，并帮助疼痛信号从牙齿传递到大脑。他们在小鼠的一组胶质细胞中添加荧光标记时发现，随着时间的推移，一些胶质细胞离开了牙龈上的神经元向牙齿内部移动，在这里它们转化为间充质干细胞。最后，这些间充质干细胞分化为牙齿细胞。这说明，人体有强大的自我修复功能，可以不需要外源性干细胞或胚胎干细胞就能自我修复受损的组织和器官。

机体的自我修复也体现在心脑血管病的康复上。脑卒中是一种急性脑组织和细胞受损的疾病，也被视为是不可修复的疾病。脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病，又叫脑血管意外。多种原因可引起脑内动脉狭窄、闭塞或破裂，造成急性脑血液循环障碍，临床上表现为一次性或永久性脑功能障碍症状和体征。

发生脑卒中后，人体神经细胞缺乏足够的氧气供给，几分钟内就会死亡。接着，受这些神经细胞控制的身体机能也会退化和消失。过去认为，死亡的大脑细胞无法替换，因此脑卒中造成的后果通常是永久性的。患有大脑大血管急性缺血性损伤的患者，每小时损失1.2亿个神经细胞、每分钟有190万个神经细胞受损，同时伴有无数的神经突触和神经有髓纤维受损。与因大脑老化而产生的神经细胞的正常死亡速率相比，缺血性大脑如果不接受治疗，则每小时老化3.6年。

但是，现在一些新的研究发现，发生脑卒中后，大脑中的一些星形胶质细胞能变成神经细胞，弥补受到损害和丢失的神经细胞。同样，心肌梗死或心脏缺血也会导致心脏血管受损，但是，一些新的研究发现心脏内的成纤维细胞也能转化为内皮细胞，促进和引起血管增生，达到修复心脏血管的目的。这些都是机体的自我修复功能。

成纤维细胞转变成内皮细胞的奥秘

现在，阿达米科等人还不知道牙髓内的胶质细胞变成干细胞的具体原因和途径，他们分析认为，牙齿中有某种化学信号发挥作用，才会使胶质细胞转化为间充质干细胞。如果能弄清这一点，就能在实验室尝试用新方法培植干细胞，从而促进机体的自我修复。

不过，对心脏内的成纤维细胞是如何转化为内皮细胞的，研究人员已经找到了部分答案。

人的皮肤和肌肉遭受外伤后会自我修复，修复的结果是在皮肤表面形成瘢痕。同样，心脏病发作后心脏组织也会自我修复并形成瘢痕。现在美国北卡罗来纳大学医学院的研究人员艾里克·乌比尔等人发现，在心脏病发作后通常生成瘢痕组织的成纤维细胞可以转变为内皮细胞，后者可以生成血管，从而向心脏受损区域供应氧气和营养。这就会大大降低心脏病发作后的损害以及产生的后遗症。

但是，成纤维细胞转化为内皮细胞并由此修补血管必然有某种人们以前并不知道的机制。乌比尔等人发现，这其中的转化开关其实是一个在人体组织中起着关键作用的蛋白，即肿瘤抑制蛋白p53。如果提高瘢痕形成细胞中的p53水平，可显著减少心脏病发作后的瘢痕并改善心脏的功能。

这一发现改变了此前人们对机体自我修复的一些看法，例如，认为成纤维细胞是终末分化的细胞，因此成纤维细胞无法分化形成其他类型的细胞。但是，研究人员对小鼠的研究发现，情况并非如此。只要有一些条件，成纤维细胞就可以分化为内皮细胞并形成血管。这些条件是：一是心脏受损，二是有p53的诱导。

研究人员过去的研究证明，心脏病发作后，成纤维细胞会用瘢痕组织来替代受损的心肌组织。然而，瘢痕使得心脏壁变硬，从而削弱心脏将血液输送到全身的能力，引起较多的后遗症。但是，随后内皮细胞会构建出新血管来改善受损区域的循环。更让人不愿看到的结果是，有时候这些内皮细胞会自然转变为成纤维细胞，增加瘢痕厚度。

乌比尔等人受此启发，想探索是否能把内皮细胞自然转变为成纤维细胞的顺序颠倒，让成纤维细胞转变成内皮细胞，如此就能更好地帮助病人，这也是机体自我修复机制的一种应用。

乌比尔等人诱导小鼠发生心脏病，然后研究小鼠心脏中的成纤维细胞是否具有一些内皮细胞的特征性标记物，结果正如他们所期待的，在小鼠心脏受损区域几乎1/3的成纤维细胞上发现了内皮细胞标志物。这也意味着实际上在心脏受损后，是由成纤维细胞生成的内皮细胞形成了新的功能性血管。

接下来，乌比尔等人进一步发现，触发成纤维细胞生成内皮细胞的是p53，后者能够引发受损的失控细胞自杀（细胞凋亡），从而减少这些细胞继续生长并发展成癌症，所以p53是一种阻止癌症发生的有利因子，也被称为基因组卫士。在心脏损伤之后，p53在成纤维细胞中被开启或过度表达，调控成纤维细胞变为内皮细胞。因此，提高p53水平可以促使更多的成纤维细胞转变为内皮细胞，再由后者修复和形成血管。

乌比尔等人认为，刺激心脏成纤维细胞p53信号通路能增加成纤维细胞向内皮细胞转化的能力，从而增加血管密度，促进心脏功能的恢复。机体的自我修复功能意味着这是未来治疗心脏病的一种简单可行和实用的方法，因为这种方法并不需要向病人输入外源性干细胞。当然，这种方法要在临床中使用可能还需要好几年的时间。

星形胶质细胞如何转化为神经元？

脑卒中是导致人们迅速死亡的严重疾病之一，脑卒中造成的死亡仅次于心脏病造成的死亡。脑卒中导致脑组织的血流供应中断，组织缺血缺氧，结果大量神经元（神经细胞）坏死，并由此导致运动、感觉和认知等一系列大脑功能障碍。因此，发生脑卒中之后，人的生活质量很差。

过去，研究人员一直致力于研究将外源性干细胞输入脑卒中患者的大脑以产生新的神经元来修复大脑。现在，瑞典隆德大学的柯卡亚和卡罗林斯卡医学院的林德瓦尔等人对大脑缺血的小鼠（相当于人患脑卒中）进行研究，发现小鼠大脑中的星形胶质细胞能转化成神经元，不过，这种神经元是幼稚的神经元，但可以经过发育成为成熟的神经元，由此修复大脑。这一研究也是首次发现脑卒中后星形胶质细胞可以转化为神经元。

然而，星形胶质细胞不会平白无故地转化为神经元，而是有条件的，即大脑受到缺血性损害，而且要启动一种分子信号通道，这种信号通道就是Notch信号通道。所谓Notch信号通道是1917年摩根等人发现的。他们在突变的果蝇中发现Notch基因，该基因的部分功能缺失会使果蝇翅膀的边缘产生缺口（Notch），因此得名。

后来，研究人员发现，Notch信号通道广泛存在于脊椎动物和非脊椎动物中，由Notch受体、Notch配体和其他效应分子组成，这一通道启动后可造成相邻细胞的相互作用，从而调节细胞、组织、器官的分化和发育。哺乳动物有4种Notch受体和5种Notch配体。

大脑中也存在Notch信号通道。在正常人的大脑中，Notch信号通道激活可抑制星形胶质细胞向神经元转化，因此星形胶质细胞不会转化成神经元。但是，对患脑卒中的小鼠的研究发现，小鼠大脑中的Notch信号通道被抑制，而星形胶质细胞可以启动这一抑制过程，由此星形胶质细胞可以转化为神经元。研究人员推论，人患脑卒中后也可通过这一途径让星形胶质细胞转化为神经元。

柯卡亚等人在研究中还发现，对未患脑卒中的小鼠人为阻断Notch信号通道，也能让星形胶质细胞转化为神经元，因此，脑卒中和其他途径都可阻断Notch信号通道，从而让星形胶质细胞转化为神经元。这也意味着，阻断大脑中的Notch信号通道有可能成为治疗脑卒中的一种新方法，而且简便实用，因为不用向脑卒中患者大脑注射外源性干细胞。

此外，研究人员对小鼠的研究还发现，小鼠大脑中新生成的神经元与其他细胞形成了突触，这是神经细胞之间发生联系的一种基本结构。但是，这些新的神经元是否具有功能，以及它们在动物和人类卒中患者康复过程中的具体作用还有待进一步研究来证实和阐明。

其实，早在10年前，柯卡亚和林德瓦尔就发现，人患脑卒中后大脑自身神经干细胞可形成新的神经元。但这次的新研究证明，大脑的自我修复能力不只是神经干细胞可以转化为新的神经元，而且星形胶质细胞也可以转化为神经元。也许，大脑中的其他细胞也可能具有潜在的转化为神经元的能力，只不过需要一定的条件。因此，机体修复自身的能力一直被低估了。

人类大脑中新神经元是在纹状体内形成的。林德瓦尔的研究表明，一些神经元可能来自局部星形胶质细胞，根本不需要经过长途跋涉从大脑的其他部位输送过来。如果这一机制在人类大脑也起作用，就不仅可以治疗脑卒中患者，还可以治疗帕金森氏病和亨廷顿氏病等其他神经退行性疾病。

当然，要用星形胶质细胞转化成神经元的自我修复的方法来治疗脑卒中和其他神经退行性疾病，还需要较长的时间。

【责任编辑】张田勘