尿酸对急性缺血性卒中患者血管再通和梗死体积的影响

张晓席 崔东艳 王运良 曾志磊 韩 冰 尹红蕾 李金凤

1)解放军第148中心医院神经内科 淄博 255300 2)山东泰安市中心医院检验科 泰安 271000 3)郑州大学第二附属医院神经内科 郑州 450014



尿酸对急性缺血性卒中患者血管再通和梗死体积的影响

张晓席1)崔东艳2)王运良3)△曾志磊3)韩 冰1)尹红蕾1)李金凤1)

1)解放军第148中心医院神经内科 淄博 255300 2)山东泰安市中心医院检验科 泰安 271000 3)郑州大学第二附属医院神经内科 郑州 450014

目的 探讨急性缺血性卒中患者尿酸(UA)浓度的变化对血管再通和梗死体积的影响。方法 对176例发病24 h内患者应用弥散加权磁共振(DWI)检查，证实为前循环急性缺血性卒中。经改良的NIH卒中(mNIHSS)评分5分以上，随访观察尿酸、尿囊素(尿酸的非酶代谢产物)浓度的变化对血管再通和梗死体积的影响。结果 66例血管再通病人多数接受溶栓治疗，UA浓度在48 h降低，然后逐渐升高呈U行改变，14 d时mNIHSS评分降低，UA和尿囊素浓度变化与DWI梗死体积明显相关。结论 UA是急性缺血性卒中的一种消耗和再生性抗氧化剂，其浓度变化与血管再通和梗死体积有关。

尿酸；急性缺血性卒中；血管再通；抗氧化剂；神经保护

流行病学研究证实，血清尿酸(UA)浓度升高与增加发生心血管病危险之间有明显关系，尤其是伴心血管危险因素的病人，如高血压、代谢综合征、肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常及心衰等更易发生心脏疾病[1]。研究证实，UA浓度升高是心血管疾病，如高血压、心肌梗死和卒中的主要预测因素。动物研究发现，UA通过多种机制引起血管损害。在大多数哺乳动物，UA由肝脏尿酸酶经嘌呤代谢途径生成尿囊素， 人类尿酸酶基因突变使这种酶功能丧失，因此人类血液UA浓度较多数哺乳动物明显升高。尿囊素是人类尿酸盐反应的氧化产物，UA主要经反应性氧元素(ROS)氧化为尿囊素。研究证实，UA具有有益和有害的双重作用，能保护脑组织免受缺血性损伤后的氧化应激。UA是人类血液含量最丰富的天然抗氧化剂，也是一种潜在的脂肪过氧化抑制剂，同时UA也是超氧化物、羟自由基和过度金属螯合剂-单态氧的强力清道夫，能预防细胞外超氧化物歧化酶的降解。在短暂性大脑中动脉栓塞的大鼠模型中，UA对缺血再灌注脑组织有保护作用，能增强血栓栓塞性大鼠模型重组纤溶酶原激活物的作用[2]。

急性缺血性卒中产生大量的ROS为我们研究脑组织氧化应激提供便利条件，脑缺血时产生的过氧化氢、羟自由基及过氧化物等自由基瀑布式增多主要见于再灌注期而不是发生于缺血期。因此，我们选择UA作为缺血性卒中的研究靶点，动态观察UA和尿囊素浓度的变化对血管再通和梗死体积的影响，为缺血性卒中的临床预防和治疗提供理论依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料 研究对象包括2006-01-2010-12解放军148医院、郑州大学第二附属医院神经内科诊断为急性缺血性卒中的住院病人，入院时进行标准的神经内科体检和放射学检查、ECG及常规血液学检查。入组标准：(1)发病24 h以内；(2)非腔隙性卒中，改良NIHSS评分5分或以上；(3)弥散加权成像(DWI)证实前脑循环缺血；(4)于入院24 h内、48 h、7 d、14 d进行mNIHSS评估和UA、尿囊素检查。排除标准：(1)后循环卒中；(2)静脉梗死；(3)急慢性肾功能不全；(4)DWI无缺血性损害；(5)未完成超声心动和血管检查(CT或MR血管成像)。该研究得到当地医院伦理委员会批准及病人或家属的知情同意，共176例患者入组，根据TOAST分类分为5个亚型。

1.2 研究方法

1.2.1 影像学检查：所有病人完成磁共振(MRI，1.5T，Siemens Germany)，包括DWI和血管成像(CT或MRA)检查，发病后72～96 h进行血管成像随访检查，包括38例DSA，18例MR，120例CTA检查。根据DWI缺血性损害对卒中亚型进行分类。其中血管再通组66例，非再通组110例。再通血管定义为：①早期血管造影无狭窄或DWI有急性梗死表现但相关血管未闭塞；②早期血管闭塞，但以后血管造影发现动脉部分或全部再通。非再通血管定义为：与早期血管造影相比，相关闭塞血管无改变。用SCION成像软件，半自动图像分割法计算轴性DWI损伤体积=每层层厚×梗死面积(层厚+层间距)。

1.2.2 实验室检查：病人入院后抽取血液标本，以后在48 h、7 d和14 d各抽取肘静脉血1次，应用尿酸酶-过氧化物酶偶联法测定UA含量，外部质量控制显示批内系数<3.5%。采用高效液相色谱法测定尿囊素的浓度。

1.3 统计学分析 应用WSPSS 11.0统计程序软件包进行数据分析，分类变量如性别、危险因素、卒中亚型采用χ2检验，实验室检查和mNIHSS评分采用Student’st检验。DWI损伤体积和实验室变量之间的关系采用皮尔逊相关检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

入选176例病人，根据血管检查评估66例为血管再通组，110例为非再通组。除溶栓治疗多见于血管再通组外，2组发病年龄、危险因素、早期实验室检查、mNIHSS评分、梗死体积、梗死部位等无明显不同，见表1。入院时2组病人mNIHSS评分无明显变化，随时间延长评分逐渐降低，但血管再通组mNIHSS评分较非再通组降低更明显(P<0.01)。病人的UA浓度按时间顺序改变呈U型曲线，症状发作48 h时降至最低，然后逐渐上升。虽然2组发病时UA无明显不同，但48 h血管再通组UA浓度下降更明显，14 d时高于非再通组平均值。与UA变化相似，血管再通组尿囊素浓度高于非再通组，尿囊素浓度增高的病人神经功能改善明显，mNIHSS评分降低，见表2。UA、尿囊素与DWI梗死体积之间存在明显关系，在血管再通组，UA或尿囊素浓度增高，DWI梗死体积增大，但在非再通组关系不明显。UA或尿囊素与卒中亚型无明显关系，见表3。

表1 血管再通与非再通组一般资料比较 [n(%)]

表2 2组mNIHSS评分和UA浓度变化比较

3 讨论

有关尿酸与脑梗死关系的研究国内外已有不少报道，但对急性期UA浓度变化与血管再通关系的研究较少。我们发现，急性缺血性卒中UA浓度呈波动趋势，早期增高，48 h开始下降，以后逐渐恢复到基线状态。与非再通组相比，血管再通组UA和尿囊素浓度明显增高，与14 d临床mNIHSS下降一致。早期UA浓度变化与梗死体积相关，这种关系在血管再通组较非再通组更明显。一般说来，脑组织缺血促使黄嘌呤脱氢酶到黄嘌呤氧化酶(XO)的不可逆转变，后者是缺血再灌注损伤期间UA产生的主要来源。UA在捕获活性氧(ROS)自由基担当清道夫作用，成比例复制抗氧化剂，促进黄嘌呤脱氢酶到OX的转变[3]。但对急性卒中病人血清UA改变的意义还不完全清楚，因此有关UA作用的临床研究报道不一。我们认为，UA是一柄双刃剑，尽管疾病过程导致UA产物增多可能有害，但提示UA对缺血性损伤的抗氧化有一定益处。

表3 血管再通病人UA浓度变化与病人特点的关系

本研究发现，梗死体积与早期UA浓度变化有关，48 h下降，以后逐渐升高，与国外研究结果有某些差异。Cherubini报道卒中病人平均UA浓度低于基线，症状发作24 h内(3.26 mg/dL)低于对照组(4.61 mg/dL)，7 d后浓度升高达4.07 mg/dL[4]。Leinonen等也报道缺血性卒中病人症状发作2.2 d平均基线UA浓度3.66 mg/dL，7 d左右逐渐上升到3.8 mg/dL。对出血性脑损伤的研究发现，出血病人UA浓度低于照组，此外，在出血体积、血清UA和抗氧化剂浓度之间有自相矛盾的关系[5]。在我们的研究中，UA的顺时性变化与以前急性卒中研究的UA波动类型相一致。而且我们发现，血管再通或梗死体积相对较大的卒中病人UA和尿囊素浓度明显高，梗死体积与UA或尿囊素浓度明显相关，随访研究证实，血管再通病人的这种关联性更强，提示UA对大面积脑梗死、组织再灌注及代谢为尿囊素过程中产生过量自由基的清除中起一定作用，在再灌注损伤中具有明显的抗氧化作用。

急性缺血性卒中有害的ROS主要被UA清除，UA是人体含量最丰富的天然抗氧化剂。最近报道，大剂量外源性白蛋白能消耗血浆ROS，通过减少ROS来预防急性缺血性卒中的氧化性损害，在血管再通病人引起明显改善，尤其是在再灌注组织ROS增高状态下，代替天然抗氧化剂UA发挥明显的抗氧化作用[6]。最近对24例脑卒中病人的研究证实，接受重组纤溶酶原激活物(rtPA)和UA双重治疗的病人脂质过氧化作用的浓度降低，且给予外源性UA，通过减少毒性自由基活性或缺血/再灌期间激活XO的负性反馈机制有助于病人的恢复[7]。国外研究证实，氧化应激的总体数量与卒中体积或组织再灌注状况有关，早期组织再灌注对挽救急性缺血性卒中半暗带、帮助组织存活有益，但也可引起氧化应激产生过量有害的自由基，过量的自由基产物引起脑水肿或由于BBB破坏加重脑出血。在急性缺血性卒中再灌注期间给予有效的吞噬自由基或ROS的药物能明显减少卒中并发症并延长卒中治疗时间窗。因此，对急性缺血性卒中病人应用尿酸是一种潜在的有益治疗。

总之，UA是急性缺血性卒中的一种消耗和再生性抗氧化剂，UA浓度的变化与梗死体积和血管再通状况密切相关。UA和尿囊素是急性卒中早期氧化应激能被检测的指标，可能代表早期过量自由基的捕获和缺血性卒中急性、亚急性期XO系统逐渐活化。

[1] Onat A,Uyarel H,Hergenc G,et al.Serum uric acid is a determinant of metabolic syndrome in a population-based study[J].Am J Hypertens，2006，19(10):1 055-1 062.

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(收稿2013-07-06)

Influence of uric acid on the recanalization and infarct volume in patients with acute ischemic stroke

ZhangXiaoxi*，CuiDongyan，WangYunliang，ZengZhilei，HanBing，YinHonglei，LiJinfeng

*DepartmentofNeurology,the148thCentralHospitalofPLA,ZiBo255300,China

Objective To explore changes of concentration of uric acid on the recanalization and infarct volume in patients with acute ischemic stroke. Methods 176 cases within 24 hours of onset，diagnosed as the acute ischemic stroke in the anterior circulation system by diffusion weighted magnetic resonance imaging (DWI) and with modified NIH Stroke Scale(mNIHSS)score 5 or greater,were followed-up and explored the effect of the changes of uric acid(UA) and allantion(a nonenzymatic metabolite of UA) levels on recanalization and infarct volume by DWI.Results Most of 66 cases with recanalized vessels were received thrombolytic therapy,and the UA levels dropped at 48 hours and then gradually increased in a U-shaped pattern. At 14day mNIHSS scores reducted, and concentration of UA and allantoin was significantly related with infarct volume by DWI.Conclusion UA might be a kind of consumptive and regenerative antioxidants in acute ischemic stroke, and its concentration changes is related with recanalization and infarct volume.

Uric acid; Acute ischemic stroke; Recanalization ;Antioxidants; Neuroprotection

R743.33

A

1673-5110(2014)02-0018-03

△通讯作者：王运良，E-mail：wangyunliang@163.com