3D打印技术在医学领域的应用与展望

姜 杰，朱莉娅，杨建飞，杨继全

(南京师范大学 江苏省三维打印装备与制造重点实验室，江苏 南京 210042)

3D打印技术在医学领域的应用与展望

姜 杰，朱莉娅，杨建飞，杨继全

(南京师范大学 江苏省三维打印装备与制造重点实验室，江苏 南京 210042)

首先简单介绍了自生物制造概念提出以来，3D打印技术在医学领域的应用已取得的进展；然后总结和重点介绍了3D打印技术在构建医学模型、人工骨骼，制造生物器官、牙齿、可控释放药物以及整形美容等方面的应用；最后对3D打印技术在医学领域的发展趋势进行了预测。

3D打印；生物制造；医学应用

3D打印(Three Dimensional Printing,3DP)技术起源于20世纪80年代末，随着20多年的发展，已经形成了许多成熟的加工工艺及成型系统，并逐步应用于医学领域。3D打印技术是一种基于离散/堆积成型思想的新型成型技术，它根据零件或物体的三维模型数据，快速、准确地制造出零件或物体的实体模型[1]。随着生物制造[2]概念的提出，3D打印技术在医学方面的应用也越来越受到全球研究人员的重视。

1 应用于医疗领域的3D打印技术

目前可应用于医学领域的3D打印技术有以下几种：选择性激光烧结(Selected Laser Sintering,SLS)、熔融沉积制造(Fused Deposition Modeling,FDM)、迭层实体制造(LaminatedObject Manufacturing,LOM)、光固化成型(Stereolithography,SLA)、喷墨成型(Inkjet Printing)。表1对上述3D打印技术进行了各方面的比较。

表1 医学领域3D打印技术比较

2 3D打印技术在医学领域的应用

2.1构建医学模型

3D打印技术在医学方面的一大应用是快速构建医学模型。随着影像学和数字化医学的快速发展，利用3D打印技术构建三维立体模型，可用于医疗教学和手术模拟，有利于外科医生对一些复杂手术进行模拟，以制定最佳的手术方案，提高手术的成功率。目前使用医学模型来进行手术模拟的包括神经外科、脊柱外科、整形外科、耳鼻喉科等外科手术(如图1所示)。据报道，美国国家儿童医学中心利用3D打印机成功打印出首个患者的心脏模型[3]，便于医生在术前对患者的心脏结构进行深入的了解。Won等[4]利用快速成型技术，对21例髋骨严重畸形的病例进行术前模拟，根据髋骨模型中畸形的大小和位置信息，制定出完善的全髋关节置换术，成功按照模拟进行了手术。美国3D Systems公司研发了一种合成树脂，能在需要强调的区域进行颜色处理，这是目前唯一可以在制造模型时使用光敏染料技术使其颜色化的光固化树脂[5]，拓宽了医学模型的应用范围和使用效果。医学模型的应用具有缩短手术时间和优化手术方案等优点，在未来有着广阔的发展前景。

2.2构建人工骨骼

3D打印技术非常适用于制造人体骨骼。虽然人体骨骼具有任意复杂的三维结构，但3D打印的成型过程不受骨骼结构复杂程度的限制，它可以根据骨骼结构中孔隙率和微孔的大小，改变骨骼切片每层的填充方式，调节三维打印材料的密度，从而改变孔隙率和微孔大小，最终制造出适应细胞生长的活性骨骼。

图1 3D打印构建医学模型

目前国内很多高校和研究机构开展了利用3D打印技术构建人工骨骼的研究。其中清华大学的颜永年和西安交大的卢秉恒是最具代表性的，他们带领其研究小组成员在生物材料快速成型方面进行了深入研究，并成功制造出了具有生物活性的人工骨骼[6]，研制出的人工骨骼在动物体内成功通过了活性实验，证明了该技术的可行性。另外，上海交通大学成功进行了人骨髓基质干细胞的三维打印实验[7]。他们利用喷墨式快速成型打印技术和生物材料，成功按CAD设计的模型打印出三维立体结构，实现了细胞在三维组织中的定量和定点规则分布，证明了人骨髓基质干细胞进行打印的可行性。

国外利用3D打印技术构建人工骨骼的技术已日趋成熟。Jiankang等[8]利用CAD、CAE、CAM技术，构建出一种新型的复合半膝关节，通过快速铸造和粉末烧结技术，制造出钛合金半膝关节和多孔生物陶瓷人工骨，组装后得到复合半膝关节假体，临床应用表明，该复合半膝关节有良好的稳定性和足够的机械强度。Jules Poukens博士利用生物打印骨骼技术成功为一位下颌骨感染严重的病人移植了全部的下颌骨[5]，使病人恢复了正常的面容和生活(如图2所示)。

2.3制造生物器官

在传统的组织工程中，修复受损器官的方法主要包括：首先在体外培养细胞，在其扩增后附着在预先设计好的生物支架材料上，然后植入患者的病损部位。随着细胞的分裂和长入，支架材料被逐渐降解，最后形成具有生理结构和功能的新生组织，从而达到组织器官修复或再生的目的。而利用3D打印技术制造生物器官，就要将支架材料、细胞、细胞所需营养、药物等重要的化学成分在合理的位置和时间同时传递，从而形成生物器官。

图2 3D打印构建人工骨骼

目前国内很多高校如清华大学、西安交通大学等也在进行生物器官制造的相关研究。清华大学开展了细胞直接三维受控组装技术的研究[9]，成功制造出了具有自然组织特性(细胞微环境、三维组织、细胞间相互作用)的具有生物活性的组织器官。西安交通大学的研究人员利用光固化成型技术，面向天然基质生物材料，研发了可以打印立体肝组织的仿生设计与分层制造系统，成功克服了软质生物材料微结构的三维成型难题[10]。

国外的很多研究团队也进行了相关的实验和研究。Mannoor等[11]采用生物细胞结构和纳米电子元素，以水凝胶作为基质，根据人耳的解剖形状，利用3D打印技术制作出了仿生耳(如图3所示)，能实现听觉，甚至能听立体声音乐。为了制造复杂的器官，必须保证器官的正常供血，这就需要一个三维树状的血管网络。利用现有设备打印器官内的血管树在2009年12月就已实现：南卡罗来纳医药大学的Vladimir Mironov和Roger Markwald博士，成功打印出了三维肾脏血管[5]。

图3 3D打印技术制造的仿生耳

2.4制造牙齿

由于牙齿的形态和结构复杂，利用传统的组织工程技术很难解决牙再生存在的问题。与传统的组织工程技术相比，利用3D打印技术制造牙齿可以个性化地控制细胞分布，并精确打印出牙齿的生物支架。因此，3D打印技术非常适用于牙再生技术(如图4所示)。

图4 3D打印技术制造牙齿

国内很多高校都对3D打印技术应用于牙齿制造进行了研究，并取得了一定成果。华中科技大学自主研发了激光快速成型设备和软件控制系统[12]，并进行了大量实验，对快速成型过程中的各项工艺参数进行优化，制造出了可摘除的钛合金义齿支架。北京大学口腔医学院已成功研制出了人牙髓细胞共混物[13]，并成功进行了打印实验，验证了该生物材料的快速成型可行性。

国际上3D打印技术用于牙科的还有很多，美国Stratasys公司的ProJet 3500和德国Envisiontec公司的3Dent三维打印机，都是专门用于牙科应用的3D打印机[14]。

2.5制造可控释放药物

可控释放药物是采用生物可降解的聚合物膜或聚合物控制释放骨架将药物密封，或是将药物与聚合物混合在一起，随着聚合物的分解，药物在体内逐渐地慢慢释放出来，以连续补充体内的药量。可控释放药物可以根据具体的治疗需求维持在特定的浓度，从而减少了药品的副作用和用量，使治疗过程得到优化，同时提高病人的舒适度。

传统的制药方法是将所有原材料混合在一个容器内，然后进行烘干，最后高速将原材料挤压成型。传统的制药方法需要添加添加剂，才能将药物的有效成分粘结在一起制成药片，但传统制药方法在制造具有复杂内部孔穴和薄壁结构的可控释放药物时存在很大困难。3D打印技术采用分层制造的思想，便于制造具有复杂型腔的可控释放药物，具有良好的应用前景。

总体来说，目前大多数研究仍处在概念应用性证明的初级阶段，具有复杂释药特征给药装置的设计制备研究相对比较粗糙且不够全面，相关技术仍处于研究阶段。国内很多高校，如华中科技大学、同济大学、上海理工大学等都在进行基于3D打印技术的缓释药剂制备装置的研发[15]；国外的很多大学和研究院也有3D打印技术应用到给药系统的项目，如葡萄牙理工学院的快速可持续产品研发中心、俄罗斯科学院、加拿大西安大略大学的粒子工艺学研究中心等[14]。

2.6整形美容

利用3D打印技术进行整形美容是目前该技术在医学方面的另一新应用。利用三维扫描设备对需要整形的部位进行扫描，或是通过CT、MRI等途径建立起相关部位的三维数据，利用计算机修改三维数据来重现原来面貌。比起传统整形美容技术，利用3D打印技术将更精确地实现患者的需求。

Honrado等[16]早在2004年就已从医学成像和软件系统等方面验证了3D打印技术应用于面部整形外科的可行性。上海大学附属人民医院的医生利用Mimics软件将CT数据进行头颅骨三维重建，采用三维印刷(3DP)工艺，打印头颅三维模型及缺损的下颌骨模型，成功为23位患者进行了修复下颌角截骨整形术[17]。英国口腔外科医生Andrew Dawood首先利用CT和光学扫描仪对患者的头部进行扫描，然后用软件进行物理模型的合成，再根据数据进行三维打印，最后植入患者体内，成功恢复了肿瘤患者的说话和吞咽能力以及面部特征[14](如图5所示)。美国康奈尔大学的研究人员在《公共科学图书馆综合卷》上发表报告称，他们利用牛耳细胞在3D打印机中打印出人造耳朵，可以用于先天畸形儿童的器官移植。美国北卡罗来纳州维克森林大学再生医学研究所成功研发出能打印出皮肤的系统，并进行了实验验证，实验证明该系统打印出的皮肤可直接用在烧伤部位。Xu Hua等[18]开发了一种新型数字医疗保障系统，通过CAD/CAM技术进行颅颌面骨骼三维重建，再利用3D打印技术定制渗入骨髓干细胞的聚羟基乙酸/聚乳酸支架，可有效针对颅颌面骨缺损进行治疗。

3 3D打印技术医学应用展望

本文主要介绍了3D打印技术在构建医学模型、人工骨骼，制造生物器官、牙齿、可控释放药物以及整形美容等方面的医学应用。从中可以看出，3D打印技术应用于医学领域的成效相当显著。另一方面我们也能看到，目前3D打印技术的医学应用很大一部分仍处于研究阶段，要进一步将这些技术应用于临床，仍面临着诸多挑战。

图5 3D打印技术成功恢复患者面部

a.材料的研究与发展限制着技术的发展，适用于3D打印技术的生物材料将成为未来的研究热点。生物材料打印出的结构应具有足够的机械强度以保持其形状和植入后所承受的外部应力。就喷墨成型技术而言，水凝胶作为材料基质，为了防止打印过程中堵塞喷头，生物墨水需要保持较低的粘度，因此具有较低的机械性能，这又不利于打印结构的成型。所以适合于3D打印技术的生物材料的研发一直面临着巨大的挑战。未来的发展将需要把重点放在新型生物材料的研发上，研发出具有适当机械性能、扩散系数、生物相容性的材料，为3D打印技术的医学应用奠定重要的基础。

b.提高3D打印技术的成型分辨率是其医学应用的另一研究方向。组织和器官的结构复杂，复杂的内部结构中含有多种类型的细胞，分辨率在微米级别，因此提高3D打印技术的成型分辨率将是医学应用的一大难题。目前，喷墨成型技术的成型分辨率最高能达到50μm，而光固化成型技术的成型分辨率最高，能高达20μm。但此分辨率仍不能制造出内部结构复杂的组织和器官，因此医学应用的3D打印技术的成型分辨率仍有待进一步提高。

c.组织工程血管的制造将是3D打印技术医学应用的关键问题。不论是营养物质的运输还是代谢废物的排出,主要都是由人体的血液循环来完成，而血管作为运输物质的主要器官之一，其3D打印制造也将成为其他组织器官3D打印制造的基础。

3D打印技术的医学应用虽已获得了极大的关注，但因为医学领域的3D打印技术涉及到多个学科领域，仍需要投入大量的工程和医学领域的人力资源，除此之外，高昂的研究经费也限制了其在临床医疗中的应用，因此目前只有极少部分技术已成熟并开始使用。相信通过研究人员的努力，随着生物材料的研发、成型工艺的成型分辨率的提高及组织工程血管制造技术的发展，必将推动3D打印技术在医学领域发挥出更大的作用。

[1] 杨继全，戴宁，侯丽雅. 三维打印设计与制造[M]. 北京：科学出版社，2013：1-3.

[2] Mironov V，Trusk T，Kasyanov V，et al. Biofabrication：a 21st century manufacturing paradigm[J]. Biofabrication，2009，1(2)：022001-022016.

[3] Beyersdorf F. Three-dimensional bioprinting：new horizon for cardiac surgery[J]. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery，2014，46(3)：339-341.

[4] Won S H，Lee Y K，Ha Y C，et al. Improving pre-operative planning for complex total hip replacement with a Rapid Prototype model enabling surgical simulation[J]. Bone & Joint Journal，2013，95(11)：1458-1463.

[5] Terry Wohlers. Wohlers Report 2012[M]. [S.l.]：Wohlers Associates, 2012：41-47.

[6] 李涤尘，卢秉恒，吴永辉，等. 人工生物活性骨骼的快速制造方法研究[J]. 中国机械工程，2010 (增1)：102-104.

[7] 柴岗，张艳，刘齐海，等. 快速成型机实现人骨髓基质干细胞三维定向打印的初步研究[J]. 上海口腔医学，2010，19(1)：77-80.

[8] Jiankang H，Dichen L，Bingheng L，et al. Custom fabrication of composite tibial hemi-knee joint combining CAD/CAE/CAM techniques[J].Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers，Part H：Journal of Engineering in Medicine，2006，220(8)：823-830.

[9] 颜永年，张婷，张人佶，等. 细胞及生物材料的成形制造技术[J]. 机械工程学报，2010，46(5)：80-87.

[10] 杨敏，徐铭恩，陈洁毅，等. 基于气动控制的多细胞三维组装技术研究[J]. 中国生物医学工程学报，2013，32(2)：211-219.

[11] Mannoor M S，Jiang Z，James T，et al. 3D printed bionic ears[J]. Nano letters，2013，13(6)：2634-2639.

[12] 陈光霞，曾晓雁，王泽敏，等. 可摘除局部义齿支架的选择性激光熔化制造技术[J]. 现代制造工程，2010(6)：64-68.

[13] 薛世华，吕培军，王勇，等. 人牙髓细胞共混物三维生物打印技术[J]. 北京大学学报：医学版，2013，45(1)：105-109.

[14] Terry Wohlers. Wohlers Report 2013 [M]. [S.l.]：Wohlers Associates, 2013：33-36.

[15] 黄卫东，郑启新，刘先利，等. 三维打印技术制备植入式药物控释装置及体外释药研究[J]. 中国新药杂志，2009，18(20)：1989-1994.

[16] Honrado C P，Larrabee Jr W F. Update in three-dimensional imaging in facial plastic surgery[J]. Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery，2004，12(4)：327-331.

[17] 沈聪聪，张艳，李青峰，等. 3D打印技术制备人工骨修复下颌角截骨整形术后骨缺损[J]. 中国修复重建外科杂志，2014，28(3)：300-303.

[18] Xu H，Han D，Dong J S，et al. Rapid prototyped PGA/PLA scaffolds in the reconstruction of mandibular condyle bone defects[J]. The International Journal of Medical Robotics and Computer Assisted Surgery，2010，6(1)：66-72.

Reviewof3dimensionalprintingtechnologyinthemedicalfield

JIANG Jie, ZHU Liya, YANG Jianfei, YANG Jiquan

(Jiangsu Key Laboratory of 3D Printing Equipment and Manufacturing,Nanjing Normal University, Jiangsu Nanjing, 210042, China)

With the rapid development of 3 dimensional printing technology, its application field has become more and more widely. It introduces the concept of biological manufacturing, shows the detail about the application of 3 dimensional printing technology in medicine, reviews some progress in recent years, presents and summarizes the application and development of 3 dimensional printing technology in the fields of medical model construction such as bones, organs, teeth, controlled release drug and cosmetic surgery. In the end, it proposes the developing trends of this technology.

3 dimensional printing; bio-manufacturing; medical applications

10.3969/j.issn.2095-509X.2014.11.002

2014-10-09

国家自然科学基金资助项目(61273243)；江苏省重大科技支撑项目(BE2012201)；民生科技专项资金资助项目(BM2013005)

姜杰(1990—)，女，江苏南通人，南京师范大学硕士研究生，主要研究方向为电工理论与新技术。

R319

A

2095-509X(2014)11-0005-05