血必净注射液对重度烧伤患儿早期各器官功能的保护及拮抗应激作用研究

张 军，张宏峰，薛宏斌，袁新建，师军

血必净注射液是一种具有疏经通络、活血化瘀功效的中药制剂，能有效地清除体内毒素，调节机体免疫功能，预防和改善全身炎性反应，可用于治疗烧伤感染及毒血症，效果肯定;对于烧伤脓毒血症，其可有效降低患者炎性因子水平，保护各脏器功能，改善凝血功能。此外，血必净注射液还能有效改善微循环及组织缺血缺氧，用于保护休克期器官。因此，血必净注射液既能有效地清除内毒素 (LPS)，预防和改善全身炎性反应综合征，又能拮抗烧伤后早期应激反应。本研究为临床随机对照研究，旨在探讨血必净注射液对早期重度烧伤患儿各器官功能的保护作用及对应激反应的拮抗作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院烧伤整形科2011年1月—2013年2月收治的早期重度烧伤患儿共102例，均在伤后8 h内入院，其中男58例，女44例;年龄1～12岁，平均 (2.0±2.0)岁;体质量 3.2～22.4 kg，平均(12.0±2.0)kg;平均烧伤面积为 (35.00±5.36)%总体表面积;致伤原因:热液烫伤77例，火焰烧伤15例，其他10例;合并中度吸入性损伤6例。排除患有糖尿病及其他影响烧伤愈合的全身性疾病患儿，入院时间＞6 h的患儿，在外医院经不系统、不规范治疗的患儿。采用随机数字表法将患儿分为对照组和试验组，每组51例，两组患儿年龄、体质量、平均烧伤面积、Ⅱ度烧伤面积、Ⅲ度烧伤面积比较，差异均无统计学意义(P＞0.05，见表1)，具有可比性。

表1 两组患儿一般资料比较 (±s)Table1 Comparison of general information between the two groups

表1 两组患儿一般资料比较 (±s)Table1 Comparison of general information between the two groups

组别 例数 年龄(岁)体质量(kg)平均烧伤面积(%)Ⅱ度烧伤面积(%)Ⅲ度烧伤面积(%)对照组 51 2.2±2.0 12.0±2.0 35.00±5.36 10.00±5.32 20.00±5.32试验组 51 2.2±2.1 12.0±2.0 35.00±5.40 10.00±5.35 20.00±5.34 t 值0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

1.2 治疗方法 两组患儿均进行烧伤系统化、规范化治疗，包括入院后快速建立静脉通路，必要时行深静脉穿刺插管，积极补充血容量，同时维持水、电解质平衡及纠正低蛋白血症等;采用抗生素预防感染并评估各脏器功能，针对各系统并发症给予对症处理;给予心电监护、吸氧、留置尿管、记录液体出入量等处置;常规创面处理。伴有呼吸道损伤患儿给予气管插管或气管切开，必要时使用呼吸机辅助呼吸。试验组在此基础上加用血必净注射液50 ml+0.9%氯化钠溶液100 ml静脉滴注，1次/8 h，连续治疗2～3周;病情严重者血必净注射液剂量增加至100 ml，1次/8 h，连续治疗3～4周。

1.3 观察指标 分别观察两组患儿治疗前、治疗48 h后各器官功能指标及应激反应指标，具体如下。

1.3.1 一般指标及炎性反应指标 一般指标包括心率、白细胞计数及中性粒细胞分数;炎性反应指标包括C反应蛋白 (CRP)、白介素1(IL－1)、白介素6(IL－6)及肿瘤坏死因子α(TNF－α)。CRP的检测采用免疫比浊法，IL－1、IL－6的检测采用酶联免疫吸附试验。

1.3.2 胃肠道功能指标 采用BET－24分光光度仪检测外周血血浆二胺氧化酶 (DAO)水平，采用细菌内毒素测定仪检测外周血血浆LPS水平。

1.3.3 肝功能指标及心肌酶指标 肝功能指标包括丙氨酸氨基转移酶 (ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST);心肌酶指标为肌酸激酶 (CK)。

1.3.4 肾功能指标及动脉血气指标 肾功能指标包括尿素氮 (BUN)和肌酐 (Cr);动脉血气指标包括二氧化碳分压 (PaCO2)、氧分压 (PaO2)及碱剩余 (BE)。

1.3.5 凝血功能指标 即凝血四项，包括凝血酶原时间 (PT)、凝血酶时间 (TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)及纤维蛋白原 (FIB)水平。

1.4 统计学方法 所有数据采用SPSS 19.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以 (±s)表示，采用独立样本t检验;计数资料的比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般指标及炎性反应指标 两组患儿治疗前心率、白细胞计数、中性粒细胞分数及CRP、IL－1、IL－6、TNF－α水平比较，差异均无统计学意义(P＞0.05);试验组患儿治疗48 h后心率、中性粒细胞分数及IL－1、IL－6、TNF－α水平低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，而两组白细胞计数、CRP水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05，见表2)。

2.2 胃肠道功能指标 两组患儿治疗前DAO、LPS水平比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);试验组患儿治疗48 h后DAO、LPS水平低于对照组，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表3)。

表3 两组患儿治疗前后胃肠道功能指标比较 (±s)Table3 Comparison of gastrointestinal function indexes between the two groups before and after treatment

表3 两组患儿治疗前后胃肠道功能指标比较 (±s)Table3 Comparison of gastrointestinal function indexes between the two groups before and after treatment

注:DAO=二胺氧化酶，LPS=内毒素

组别 例数 DAO(μg/L)治疗前 治疗48 h后LPS(Eu/ml)治疗前 治疗48 h后对照组 51 4.47±0.75 3.62±0.56 22.21±11.65 61.57±21.25试验组 51 4.50±0.70 2.70±0.41 22.87±10.38 49.45±6.35 t 值0.21 9.47 0.30 3.90 P值0.84 ＜0.01 0.76 ＜0.01

2.3 肝功能指标及心肌酶指标 两组患儿治疗前ALT、AST、CK水平比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);试验组患儿治疗48 h后ALT、AST、CK水平低于对照组，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表4)。

2.4 肾功能指标及动脉血气指标 两组患儿治疗前BUN、Cr水平及PaCO2、PaO2、BE比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);试验组患儿治疗48 h后BUN、Cr水平及 PaCO2、PaO2低于对照组，BE高于对照组，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表5)。

2.5 凝血功能指标 两组患儿治疗前PT、TT、APTT及FIB水平比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);试验组患儿治疗48 h后PT、TT、APTT短于对照组，FIB水平高于对照组，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表6)。

3 讨论

烧伤所致的休克与单纯的低血容量性休克不同，其主要与外界的强烈刺激有直接联系，而这种强烈的刺激是神经内分泌、各种细胞因子及炎性递质参与的全身炎性反应［1－3］。烧伤后产生的应激反应可使交感神经系统兴奋，儿茶酚胺分泌增多，同时下丘脑－垂体－肾上腺轴 (HPA)系统和醛固酮系统也兴奋，使糖皮质激素及盐皮质激素的分泌均增加。此外，各种细胞因子及炎性递质，如IL－1、TNF－α等分泌增多，促使前列腺素E产生，引起体温升高;诱发IL－6分泌，进而产生一系列急性反应蛋白，加速红细胞沉降。IL－1、TNF－α还可作用于血管内皮细胞，加重炎性反应。TNF－α在趋化因子作用下可加速白细胞聚集，而免疫球蛋白超家族重要成员细胞间黏附分子1(ICIM－1)可加速烧伤后炎性反应［4］。既往研究认为血管内皮细胞功能在休克期受影响较少，但最新研究发现，不管缺血/再灌注损伤还是炎性反应都可引起血管内皮细胞功能下降，导致机体凝血调控能力下降，在休克期，应激刺激会导致血栓形成;而由于血管内皮细胞对血管通透性的整合能力下降，致使血管通透性增加;血管内皮细胞调节白细胞趋化和黏附能力下降可促进白细胞趋化、黏附、移行和释放各种炎性递质。总之，在各种炎性因子和内皮细胞功能下降的共同作用下，烧伤后机体会发生严重损伤。

表2 两组患儿治疗前后一般指标及炎性反应指标比较 (±s)Table2 Comparison of general indexes and inflammatory indexes between the two groups before and after treatment

表2 两组患儿治疗前后一般指标及炎性反应指标比较 (±s)Table2 Comparison of general indexes and inflammatory indexes between the two groups before and after treatment

注:CRP=C反应蛋白，IL－1=白介素1，IL－6=白介素6，TNF－α=肿瘤坏死因子α

组别 例数 心率(次/min)治疗前 治疗48 h后白细胞计数(×109/L)治疗前 治疗48 h后中性粒细胞分数治疗前 治疗48 h后对照组 51 98±8 106±4 7.2±3.1 12.2±13.1 0.70±0.14 0.90±0.16试验组 51 96±4 97±3 6.2±4.1 9.2± 5.1 0.70±0.10 0.80±0.16 t 值1.50 12.19 1.37 2.02 0.00 3.16 P值 0.14 ＜0.01 0.17 0.05 1.00 ＜0.01组别 CRP(ng/L)治疗前 治疗48 h后IL－1(ng/L)治疗前 治疗48 h后IL－6(ng/L)治疗前 治疗48 h后TNF－α(ng/L)治疗前 治疗48 h后对照组 78.35±14.63 151.48±24.32 100.55±5.11 139.38±34.13 90.48±17.12 138.48±21.21 147.48±34.13 248.56±32.12试验组 70.48±34.12 148.48±13.16 98.48±6.14 119.37±19.12 87.33±18.13 125.48±19.12 144.38±31.11 199.48±26.13 t 值1.51 0.77 1.81 3.65 0.92 3.25 0.48 8.47 P值0.13 0.44 0.08 ＜0.01 0.37 ＜0.01 0.63 ＜0.01

表4 两组患儿治疗前后肝功能指标及心肌酶指标比较 (±s，U/L)Table4 Comparison of liver function indexes and the index of myocardial enzyme spectrum between the two groups before and after treatment

表4 两组患儿治疗前后肝功能指标及心肌酶指标比较 (±s，U/L)Table4 Comparison of liver function indexes and the index of myocardial enzyme spectrum between the two groups before and after treatment

注:ALT=丙氨酸氨基转移酶，AST=天冬氨酸氨基转移酶，CK=肌酸激酶

组别 例数 ALT治疗前 治疗48 h后AST治疗前 治疗48 h后CK治疗前 治疗48 h后对照组 51 42.61±22.04 67.78±23.98 43.71±24.32 64.41±22.98 506.66±243.25 394.80±187.05试验组 51 43.01±21.88 41.51±20.97 43.04±24.68 37.01±25.66 496.45±232.04 300.80±160.25 t 值0.09 5.89 0.14 5.68 0.22 2.73 P值0.93 ＜0.01 0.89 ＜0.01 0.83 ＜0.01

表5 两组患儿治疗前后肾功能指标及动脉血气指标比较 (±s)Table5 Comparison of renal function indexes and arterial blood gas indexes between the two groups before and after treatment

表5 两组患儿治疗前后肾功能指标及动脉血气指标比较 (±s)Table5 Comparison of renal function indexes and arterial blood gas indexes between the two groups before and after treatment

注:BUN=尿素氮，Cr=肌酐，PaCO2=二氧化碳分压，PaO2=氧分压，BE=碱剩余;1 mm Hg=0.133 kPa

组别 例数 BUN(mmol/L)治疗前 治疗48 h后Cr(μmol/L)治疗前 治疗48 h后PaCO2(mm Hg)治疗前 治疗48 h后PaO2(mm Hg)治疗前 治疗48 h后BE治疗前 治疗48 h后对照组 51 4.80±1.56 5.78±1.84 100.45±30.64 95.99±29.64 36.47±7.25 42.79±4.48 107.01±26.98 115.88±28.01－2.61±6.40－1.61±4.21试验组 51 4.78±1.64 4.97±2.04 98.78±32.04 80.87±29.89 37.01±6.98 41.56±5.26 106.88±27.01 101.31±30.08－2.81±6.51－0.31±4.49 t 值0.06 2.11 0.27 2.61 1.27 3.34 0.02 2.53 0.26 3.03 P值 0.95 0.04 0.79 0.01 0.21 ＜0.01 0.98 0.01 0.87 ＜0.01

表6 两组患儿治疗前后凝血功能指标比较 (±s)Table6 Comparison of blood coagulation function indexes between the two groups before and after treatment

表6 两组患儿治疗前后凝血功能指标比较 (±s)Table6 Comparison of blood coagulation function indexes between the two groups before and after treatment

注:PT=凝血酶原时间，TT=凝血酶时间，APTT=活化部分凝血活酶时间，FIB=纤维蛋白原

组别 例数 PT(s)治疗前 治疗48 h后TT(s)治疗前 治疗48 h后APTT(s)治疗前 治疗48 h后FIB(g/L)治疗前 治疗48 h后对照组 51 18.5±6.6 14.6±3.5 26±7 24±7 44±9 35±7 1.81±0.23 1.78±0.25试验组 51 18.5±5.9 12.3±3.4 25±6 13±5 43±9 34±5 1.82±0.20 2.51±1.25 t 值0.00 3.37 0.77 9.13 0.56 3.32 0.22 4.09 P值1.00 ＜0.01 0.44 ＜0.01 0.57 ＜0.01 0.82 ＜0.01

重度烧伤患儿烧伤早期不单是失去皮肤的保护，且由于血浆外渗、小儿代偿能力差，其有效循环血量明显不足，很快就会发生休克。烧伤后机体发生的代偿性变化及应激反应，如微静脉淤血，组胺、5－羟色胺、自由基产生等使血管通透性增加，但同时由于有效循环血量明显不足、微血管痉挛、儿茶酚胺大量释放等使各个脏器微循环灌注不足，血液重新分布，各器官功能将发生一系列改变。血必净注射液具有保护血管内皮细胞功能、改善微循环、降低炎性因子水平、清除LPS、减少自由基等功能，从而达到保护各器官功能、拮抗应激反应的目的。

3.1 免疫系统 烧伤后，机体的三大防御系统免疫系统、神经系统、内分泌系统均参与其中。重度烧伤患儿烧伤早期免疫系统在众多免疫细胞和免疫分子的相互影响下，部分表现为功能上调，部分表现为功能下调。严重烧伤可引起巨噬细胞过度活化而导致免疫系统功能紊乱，巨噬细胞趋化、吞噬功能减弱，抗原呈递能力低下可导致非特异免疫系统及特异免疫系统功能受到抑制，而巨噬细胞分泌功能增强导致包括CRP、IL－1、IL－6、TNF－α在内的炎性因子大量释放，继而产生全身炎性反应综合征［5－7］。巨噬细胞趋化、吞噬功能减弱，抗原呈递能力低下也可导致淋巴细胞功能受到抑制，B细胞功能下降，抗体产生减少，T细胞功能下调，机体感染机会增加。大量炎性因子释放产生的级联反应可导致中性粒细胞及血管内皮细胞活化，而血管内皮细胞活化并作用于黏附分子可使中性粒细胞聚集于炎症区域，释放毒性物质如活性氮、水解酶、一氧化氮等，导致组织损伤。此外，重度烧伤患儿烧伤早期血小板活化并与内皮细胞黏附导致血栓形成，再加上血管内皮细胞过度活化并分泌血管活性物质，最终使血管通透性增加;活化的内皮细胞还可使CRP不能活化，导致凝血酶增多、血栓形成，最终导致微循环障碍。免疫系统功能紊乱导致的补体活化可加重各器官组织损伤。血必净注射液具有调节免疫功能的作用，可降低烧伤早期体内炎性因子水平。本研究结果显示，试验组患儿治疗48 h后心率、中性粒细胞分数及IL－1、IL－6、TNF－α水平均较对照组降低，但白细胞计数、CRP水平无明显变化，可能与观察时间较短有关。

3.2 循环系统 心功能不全发生率位居重度烧伤患儿早期内脏并发症的第二位，传统观念认为血液的重新分布可以保证心肌供血，但近年研究发现，烧伤早期冠状动脉血供也显著减少，休克期有心肌缺血［8］。心肌缺血可导致心肌收缩蛋白结构破坏，影响心肌收缩功能;伴随心肌抑制递质LPS的释放增加，心脏功能进一步受到影响;缺血/再灌注损伤、炎性因子、自由基等可导致心肌发生不可逆性损伤。血必净注射液可有效改善微循环、降低烧伤早期体内炎性因子水平、清除LPS、减少自由基等，对心肌有很好的保护作用。本研究结果显示，试验组患儿治疗48 h后心率、LPS、CK水平均较对照降低，与以往研究报道一致。

3.3 呼吸系统 呼吸系统并发症位居重度烧伤患儿早期内脏并发症的第一位，其中急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是必须重视的一个并发症［9］，目前认为其是由毛细血管广泛损伤所致，主要由炎性细胞和体液因子参与其发病，炎性细胞主要包括多形核白细胞、单核－巨噬细胞和血管内皮细胞。烧伤早期，血管内皮细胞黏附并释放炎性递质、体液因子，如IL－1、TNF－α、氧自由基、补体、蛋白酶、凝血酶等［10］，毛细血管通透性增加，多形核白细胞在微血管内聚集可导致肺水肿。单核－巨噬细胞可激活免疫系统及凝血系统，促进各种炎性递质释放，继而导致炎性反应。多形核白细胞和体液因子之间互相影响，可加重炎性反应，再加上重度烧伤患儿早期营养不足、卧床、吸入性损伤等，可导致肺部感染及ADRS。因此，在常规管理呼吸系统时，可进行适当的探索性治疗，如加用自由基抑制剂、氧化酶抑制剂、别嘌呤醇等［11］。血必净注射液能有效地清除氧自由基、降低烧伤早期体内炎性递质水平，从而减轻炎性反应，改善肺功能。本研究结果显示，试验组患儿治疗48 h后PaCO2、PaO2均较对照组降低，BE较对照组升高。

3.4 肾脏功能 由于有效循环血量的减少，重度烧伤患儿早期肾血流量急剧减少，而肾素－血管紧张素系统激活、前列腺素释放、LPS释放等肾前性血管收缩因素导致血管收缩，可加重肾脏缺血，继而发生肾功能不全。肾血流量减少还可致肾小球缺血，毛细血管缺血塌陷使肾小球囊腔增大、毛细血管内皮细胞肿大、蛋白物沉积等，而肾小管上皮细胞水肿变性、坏死，红细胞遭破坏致使血红蛋白沉积于肾小管内或以血红蛋白尿形式排出［12］。一些细胞因子和烧伤本身产生的毒性物质还可引起血管内凝血，严重者最终将出现肾功能不全。血必净注射液能有效地改善微循环及早期肾脏缺血。本研究结果显示，试验组患儿治疗48 h后BUN、Cr水平均低于对照组。

3.5 肝脏功能 重度烧伤患儿早期肝脏血液淤滞，易形成静脉内血栓，加之营养供应不足，肝细胞将发生水肿、变性，甚至坏死，进而影响肝脏代谢功能，如糖原合成减少、生物转化混乱、蛋白质合成障碍等。但由于肝脏有很强的储备能力和再生修复能力，在烧伤治疗时容易忽视肝脏功能的监测。肝脏是一个解毒器官，可以有效地清除体内LPS，同时也是体内能量及物质代谢的重要器官，因此，保护肝脏功能对烧伤患儿的整个愈合过程有着重要影响。重度烧伤患儿早期缺血缺氧、感染、红细胞破坏使胆红素生成过多、体内LPS释放增多均可严重影响肝脏功能。血必净注射液在有效清除氧自由基、降低体内炎性递质水平的同时，减少了肝脏负担，在重度烧伤患儿早期的治疗中有较大的临床应用价值。本研究结果显示，试验组患儿治疗48 h后ALT、AST水平均低于对照组。

3.6 消化系统 由于血供不足和应激反应，重度烧伤患儿早期肠道细菌上移、胃酸分泌增多、胃黏膜血流量减少、胃黏膜屏障功能受损、胃肠道激素分泌平衡被打破，胃肠黏膜因缺血而发生糜烂、溃疡，导致LPS吸收入血;而小儿食管下段括约肌发育不够完善，极有可能导致胃食管反流病。烧伤患者由于体液丢失，入院前可能存在暴饮情况，如合并低血钾、代谢性酸中毒则可引起急性胃扩张。血必净注射液能有效地改善微循环，减少肠道细菌上移。本研究结果显示，试验组患儿治疗48 h后DAO、LPS水平均低于对照组。

3.7 血液－内分泌系统 由于应激反应、神经－内分泌系统的作用，重度烧伤患儿早期各种免疫细胞处于激活状态，各种致炎因子、促炎因子 (IL－6、IL－1)释放，加上白细胞趋化作用和LPS的作用，补体系统被激活并产生一系列级联反应，而由于血小板的破坏导致了凝血功能变化。本研究结果显示，试验组患儿治疗48 h后PT、TT、APTT短于对照组，FIB水平高于对照组，表明血必净注射液可有效改善重度烧伤患儿早期凝血功能。

综上所述，由于组织缺血缺氧、应激反应刺激、大量炎性递质生成并释放入血、各种免疫细胞活化、补体系统激活等，重度烧伤患儿早期可引起全身级联反应［12］并影响机体凝血功能，如不及时加以控制，可发展为全身炎性反应综合征，进一步恶化可导致多器官功能受损，继而引发多器官功能障碍综合征 (MODS)，甚至发生多器官功能衰竭 (MOF)，严重威胁患儿生命。血必净注射液作为一种中药复方制剂，可通过抑制和清除炎性因子、保护血管内皮细胞功能［13］、改善微循环、降低体内炎性递质水平、清除LPS、减少自由基等［14－15］而达到保护早期重度烧伤患儿各器官功能及拮抗应激反应的作用，值得临床推广应用。

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