降压药对冠心病合并高血压患者血管结构作用的Meta分析

张艺军，吴平生，钟武装

由于冠状动脉粥样硬化患者的血管腔狭窄或阻塞，导致心肌供血不足是冠心病患者发病的主要病理基础。缩小冠状动脉斑块将改善冠心病患者的心肌供血，对冠心病患者意义重大。因此，这也是长期以来广大学者的研究热点。大量的动物实验结果表明，不同的降压药除有降压作用外，还可以缩小血管的斑块。相关的临床研究主要以体外超声来检测颈动脉内膜中层厚度的变化，但结果不同，目前尚无明确的结论［1－4］。血管内超声 (intravascular ultrasound，IVUS)是近年来发展起来的一项新技术，已经成为诊断冠心病的“金标准”［5］，可以更加准确地反映冠状动脉血管的结构情况。目前，通过IVUS来评价经过降压治疗后冠心病合并高血压患者的冠状动脉斑块体积变化的研究不多，国内外尚缺乏相关的Meta分析和大型前瞻性的临床研究来阐明该问题。本研究通过收集采用IVUS检测经过降压治疗后冠心病合并高血压患者的冠状动脉结构变化的前瞻性随机对照试验 (RCT)，并进行Meta分析，旨在明确降压药是否对冠心病合并高血压患者的血管结构有作用，从而为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1．1 文献纳入与排除标准

1．1．1 文献纳入标准 (1)研究类型:RCT，无论是否采用盲法，语种限于中英文;(2)研究对象:根据1979年WHO颁布的诊断标准确诊为冠心病合并高血压的患者，不限年龄、性别;(3)干预措施:采用钙离子拮抗剂 (CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 (ARB)、β－受体阻滞剂、利尿剂等降压药进行治疗;(4)观察指标:通过IVUS检测的冠状动脉斑块缩小体积;(5)治疗时间:至少12个月。

1．1．2 排除标准 (1)动物实验及非原始文献;(2)研究对象为继发性高血压;(3)研究对象血压正常;(4)治疗时间不足12个月;(5)未采用IVUS检测冠状动脉斑块体积的变化;(6)非RCT文献。

1．2 文献检索策略 计算机检索Cochrane图书馆临床随机对照试验资料库 (CCRCT)、PubMed、EMBase、万方数据库、中国学术期刊全文数据库 (CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普中文科技期刊数据库 (VIP)。筛选中英文文献及其参考文献，检索时间从各数据库建库至2013年8月。中文检索词:“高血压”“随机对照试验”“随机”“对照”“动脉斑块体积” “血管内超声”。英文检索词: “hypertension”“RCT”“random”“control”“Antihypertensive drugs”“Atheroma plaque”“IVUS”。

由两位研究者通过交叉核对纳入研究的相关文献，经过EndNote和人工筛选，排除不符合纳入标准的试验，对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读，以确定是否真正符合纳入标准，得到最终资料。凡是在筛选中存在分歧的和难以确定的文献向第3位研究者咨询解决，不符合纳入标准的文献给出明确的原因。

1．3 资料提取 由2名评价员应用统一资料提取表分别独立地提取资料，并互相核实，待结果准确无误后再将结果用RevMan 5．0软件录入。提取的资料包括:(1)文献题目、作者姓名、发表日期和文献来源;(2)研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性及干预措施，纳入文献的样本量等;(3)观察指标。

1．4 文献质量评价 纳入研究的方法学质量采用Cochrane Reviewer's Handbook RCT的质量评价标准［6］进行，主要从“随机方法、分配隐藏、盲法及退出/失访情况”4个方面对文献的方法学质量进行评价。如果文献完全满足以上4个方面，则意味着低度风险，方法学质量较高，质量标准为A级，发生各种偏倚的可能性最小;如果文献部分满足标准，或文献中未报告足够的信息让研究者对相应的条目进行判断，则将该条目定为不清楚，质量标准为B级，发生偏倚的可能性为中度;如果文献有1项或1项以上标准不正确，或者完全不满足以上4个方面，则意味着高风险，质量标准为C级，发生各种偏倚的可能性较高。

1．5 统计学方法 采用RevMan 5．0软件进行Meta分析，计量资料采用加权均数差 (WMD)及其95%CI表示。以P值及I2值评估各研究间的异质性，若P≥0．1和I2≤50%，则表示不存在统计学异质性，应采用固定效应模型;若P＜0．1和I2＞50%，则表示存在统计学异质性，应采用随机效应模型。分析异质性来源，如果因不同研究的方法学质量差距过大造成，可进行敏感性分析。当研究间存在明显的异质性时，只对其进行描述性分析，并对所纳入的文献进行发表偏倚的分析。以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 检索结果 按照文献检索策略和资料收集方法，共检索到相关的英文文献9 052篇，中文文献10篇，筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 The flow diagram of literature filtering

2．2 纳入文献的基本特征 纳入的3篇文献［7－9］中，共有719例患者，其中使用降压药的治疗组为418例，对照组为301例(见表1)。

2．3 文献质量评价 纳入的3篇文献均采用了RCT和盲法，无分配隐藏;均未出现失访或提前退出试验患者。纳入文献的质量较高 (见表2)。

表2 纳入文献方法学质量评价Table 2 The evaluation of the quality of the included literatures

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Characteristics of the included literatures

2．4 Meta分析结果 3篇文献有统计学异质性 (P＜0．1，I2=93%)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，治疗组患者冠状动脉斑块缩小体积与对照组比较，差异无统计学意义〔WMD= － 1．10，95%CI(－ 3．86，1．65)，P ＞ 0．05，见图2〕。

图2 治疗组与对照组冠状动脉斑块缩小体积比较的Meta分析结果Figure 2 Meta－analysis of the reduced coronary plaque volume between the two groups

2．5 发表偏倚分析 漏斗图结果显示图形基本对称，提示结果存在发表偏倚的可能性小 (见图3)。

图3 发表偏倚的漏斗图Figure 3 Funnel plot for pooled analysis

3 讨论

高血压是冠状动脉粥样硬化的重要危险因素。血管内皮功能障碍是高血压最早期和最重要的血管损害。动脉内膜中层厚度增加是动脉粥样硬化的早期标志［10］。以往广大学者认为颈动脉内膜中层厚度与心肌梗死和缺血性脑卒中直接相关，并把颈动脉内膜中层厚度增加作为冠心病的独立预测因子，通过检测冠心病高危患者的颈动脉内膜中层厚度以及斑块情况，来观察多种降压药对冠心病患者血管结构的影响，从而发现钙离子拮抗剂有逆转动脉斑块的作用［11］。比较各种降压药之间的作用，发现钙离子拮抗剂较其他降压药的作用强。

Wang等［12］将1996—2005年不同类型的降压药对颈动脉内膜中层厚度影响的22个RCT进行汇总分析，纳入高血压合并糖尿病或者冠心病的患者3 329例，发现ACEI、CCB、β受体阻滞剂均能使患者的颈动脉内膜中层厚度减少，与对照组(使用安慰剂)相比每年使患者的颈动脉内膜中层厚度减少7 μm。同时有一项纳入4 564例冠心病合并高血压患者的研究，比较了使用CCB、ACEI、ARB或α受体阻滞剂与使用利尿剂或β受体阻滞剂的疗效，虽然以上药物的降压作用类似，但是CCB、ACEI、ARB较利尿剂或β受体阻滞剂每年可以使患者的颈动脉内膜中层厚度减少3μm，提示CCB、ACEI、ARB或者α受体阻滞剂在减少颈动脉内膜中层厚度方面疗效优于利尿剂和 β 受体阻滞剂［11，13－17］。

IVUS是一种独特的临床超声成像工具，其利用导管将一高频微型超声探头导入血管腔内进行探测，再经电子成像系统来显示血管组织结构和几何形态的微细解剖信息。由于IVUS能实时显示动脉血管壁、管腔以及动脉粥样硬化斑块的形态特征，并能对血管斑块的性质做出定性和定量分析，因此IVUS较体外超声有无可比拟的优点，已被应用于临床，成为诊断冠心病的金标准。

由于IVUS能更准确地反映动脉粥样硬化血管的结构变化情况，因此本研究收集以IVUS作为检测手段的文献，通过直接行IVUS能更加直观地分析降压药对冠心病患者血管结构的作用。但符合本研究纳入标准的文献很少，比较不同降压药对血管斑块作用的文献则更少。ENCOREⅡ和CAMELOT研究发现，经CCB或ACEI治疗后的冠心病患者，其冠状动脉斑块体积的变化不大;同时该两项研究结果表明，CCB在临床上抗动脉粥样硬化的作用较其在动物实验中的作用小;而且CCB或ACEI虽然能持久地改善冠状动脉的功能障碍，但是不能缩小或逆转斑块［8－9］。这与之前得到的关于降压药能显著地逆转颈动脉内膜中层厚度的研究结果不一致［12］。通过对这3篇文献进行Meta分析，提示降压药对冠心病患者血管斑块的体积改变与对照组无明显差异，即对冠心病患者的血管结构影响不大。

本研究的局限性在于:(1)纳入的文献和研究对象不多，这将影响Meta分析检验效能。IVUS作为一种有创性、技术性要求较高的检查，具有更加准确、直观的优点，但是通常采用IVUS检测或复查的患者不多，且能完成该项检查的患者也较少，因此满足条件的文献不多，从而影响了对结论的推断。(2)未检索其他语种的RCT，可能造成分布偏倚。(3)纳入研究所使用的降压药不同。(4)符合标准的患者病情相对较重，因此推测这可能是造成与以往研究结论不同的原因。因为通常采用IVUS检测的冠心病合并高血压的患者已经不处于高血压早期，区别于一般以颈动脉内膜中层厚度作为检测指标的研究。(5)通过IVUS检测的血管，只代表所测量区段的冠状动脉病变，不能完整地反映整个动脉的情况，所以也不能完全、详细地反映整个冠状动脉斑块的情况。(6)各研究中的患者均受到多种因素的影响，如对照组的冠心病患者同时口服了降脂药、抗血小板聚集的药物，干扰了对斑块体积变化的观察，缩小了各组间斑块变化的差异。如果进行亚组分析，会减少一些干扰因素，但是因为纳入文献不多，不能进一步深入分析。因此，今后还需要继续采用IVUS进行更长时间的跟踪或随访。

综上所述，由于纳入文献的质量较高，发表偏倚的可能性较小，因此得出的结果可靠，对临床有一定的指导意义。但是由于所纳入的文献并不多，影响了对结论的推断，因此今后还需要更多大型的RCT来进一步补充论证，从而为临床合理地选择降压药提供更多依据。

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