痛风颗粒剂制备工艺研究

惠 歌, 廉冬雪, 王俊淞, 张义梅, 王 沛*

(1.长春中医药大学 药学院, 吉林 长春 130117;2.昆明理工大学 生命科学与技术学院, 云南 昆明 650500;3.吉林省中医中药研究院, 吉林 长春 130021)

痛风颗粒剂制备工艺研究

惠 歌1, 廉冬雪1, 王俊淞2, 张义梅3, 王 沛1*

(1.长春中医药大学 药学院, 吉林 长春 130117;2.昆明理工大学 生命科学与技术学院, 云南 昆明 650500;3.吉林省中医中药研究院, 吉林 长春 130021)

为确定痛风颗粒剂处方组成及制备工艺，采用单因素比较试验的方法，以临床制剂学参数为主要考察指标，筛选该制剂的最优处方及制备工艺路线，得到了最优主药与辅料处方比为1∶6.5∶2.5。该处方优化合理，制得的制剂符合设计要求。

痛风颗粒; 制剂学; 优化试验

0 引 言

痛风颗粒是采用商品名为痛风立消的化合物为主要原料制备成的临床用颗粒制剂。痛风立消是具有抗痛风活性的化合物，经研究证明，其临床疗效好，副作用小，为了临床应用的需要，文中对该化合物的制剂工艺进行了较为科学的研究。

1 仪器与试剂

AR-2141型电子天平,梅特勒-托利多仪器股份有限公司;

干燥箱,上海科学仪器厂股份有限公司;

药物溶出度仪(型号：RC-2-6C-2),上海药检仪器股份有限公司;

紫外可见分光光度计,日本岛津。

微晶纤维素,湖州展望有限公司;

淀粉,国药集团化学试剂有限公司;

乳糖,上海山浦化工有限公司;

羧甲基纤维素钠,天津市光复精细化工研究所。

2 实验方法

2.1剂型的选择

本药物制剂用于临床痛风病的治疗。痛风病是血中尿酸浓度超过正常值而导致的一种全身性的疾病。根据临床治疗的需要，经过多次试验，拟选择口服固体颗粒制剂，其具有剂量准确、便于服用、携带方便等特点，且制备简单、成本低廉等优势。

2.2制备方法的选择

通过对该化合物的成型考察，拟采用湿法制粒[1]的方法进行制粒。湿法制粒即是将药物和辅料充分混合均匀后加入液体粘合剂制备颗粒的方法，该方法靠粘合剂的作用使粉末粒子之间产生结合力[2]。采用湿法制粒技术制备的颗粒，具有美观的外表、良好的流动性、耐磨性、易压缩成型等特点，被制药企业广泛应用。

2.3辅料的选择

颗粒制剂是由药物和辅料组成，辅料系颗粒制剂内除药物以外的一切附加物料的总称，亦称赋形剂[3]。不同的赋形剂可提供不同的功能，即稀释作用、粘合吸附作用、崩解作用和润滑作用等，据临床需要还可加入着色剂、矫味剂等，以提高患者的接受度。颗粒制剂的辅料在通常环境下应该具有良好的稳定性，与主药不发生相互作用，对身体健康不产生影响、对人体没有伤害、无副作用等。

通过预实验并综合考虑后，选取了淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠作为备选辅料，进行如下实验。

淀粉能迅速吸收空气中的水分，保持一定的含水量，具有黏附性、粉体流动性，且性质稳定、能与大多数药物配伍，外观好，价格低；不足的是可压性欠佳，但可以通过加入第3种辅料加以克服。

微晶纤维素是由多孔微粒组成的晶体粉末，具有较强的结合力与良好的可压性，亦有干黏合剂之称。在颗粒剂处方中，微晶纤维素不但可以调节颗粒硬度，还可根据其用量来调节颗粒的溶化性。

羧甲基纤维素钠几乎不溶于乙醇，在任何温度的水中均易分散、溶解，形成透明的胶状溶液，在高湿条件下可吸收大量的水。多应用于可压性较差的药物制备[4]。

颗粒制剂的药物和辅料混合后要求具备优良的粉体学性质，如良好的流动性和充填性等，因此在选择辅料时通常考察原辅料的一些粉体学性质。

2.3.1 粉体学性质考察

药物和辅料的粉体学性质反映了药物和辅料的流动性和充填性。其流动性和充填性对颗粒剂的装填过程和重量差异具有重大意义。粉体的流动性和充填性常用休止角、松密度、振实密度和压缩度等指标进行评价。

休止角是检验粉体流动性最简单的方法。休止角是粉体的自由斜面与水平面所形成的最大角，本实验采用常用的注入法测定辅料的休止角。具体操作为，底部采用具有刻度的网格纸张，上部采用3个平角玻璃漏斗上下交错重叠放置，均固定于同一铁架台，下边的漏斗口距底部平面约为5 cm，分别取一定量的药物、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠，从上边漏斗慢慢加入，使药物和辅料通过中间和下边漏斗堆积到网格纸上，直至形成最大粉体层为止。然后测定粉体层的高度和粉体底部半径，根据下式计算休止角θ。每种物料各测3次，取平均值。

(1)

松密度、振实密度和压缩度测定方法：分别取一定量药物、淀粉、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，经漏斗装入已称重的100 mL量筒后，称重，测定粉体质量和最初松体积，重复测定3次，取平均值。然后采用轻敲法使粉体处于最紧实状态，测定振实体积，重复测3次，取平均值。然后根据以下公式计算松密度、振实密度和压缩度。

(2)

(3)

(4)

粉体学性质实验结果见表1。

表1 粉体学性质实验结果

实验结果显示，3种稀释剂均有一定的流动性和充填性，都可用于颗粒剂的制备。微晶纤维素流动性和充填性均最好，为最符合要求的辅料，但从节约成本方面综合考虑，可以和淀粉配合使用作为制备颗粒剂的辅料。

2.3.2 辅料种类与数量的选择

根据预实验结果设计如下处方，以此来筛选辅料种类与合适数量。以所制制剂的流动性、成型率、粒度、吸湿率、溶化性和熔化率为指标进行考察。具体设计方案见表2。

表2 辅料种类与数量实验设计表 g

各处方按如下工艺制备颗粒：称取处方量质量各物料，分别通过80目筛，混和均匀，加入30%乙醇制成软材，通过14目尼龙筛制湿颗粒，于60 ℃干燥，干燥颗粒水分控制在5%以下。干燥颗粒通过10目尼龙筛整粒，筛出干燥颗粒的细粉，即得。

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流动性：按表2处方量称取一定质量主药粉末、淀粉和微晶纤维素，分别通过80目筛，按处方量将药物与辅料混和均匀，备用。按2.3.1项下测定休止角并计算。辅料种类选择与数量流动性评价指标测定结果见表3。

表3 辅料种类选择与数量流动性评价指标测定结果

从表3中数据可知，流动性：处方1<处方2<处方3<处方4<处方5。5个处方的休止角相差不大，压缩度亦存在一定的差别，处方1<处方2<处方3<处方4<处方5，可选用处方5为宜。

成型率：按表2处方制备颗粒后，称量已制成的颗粒重量，并计算成型率:

(5)

辅料种类选择与数量成型率评价指标测定结果见表4。

表4 辅料种类选择与数量成型率评价指标测定结果

从表4数据可以看出，备选的5个处方均有一定的成型性，成型率在80%～92%之间不等。处方5的成型率最大，成型率越大，颗粒的成型性越好，但考虑到成本的关系，还是选择微晶纤维素和淀粉配合使用作为颗粒剂的辅料。

粒度：采用双筛分法测定[5]。按表2各处方取供试品5 g，称定重量，置于上层10目筛中，下层80目筛，水平过筛，左右往返，边筛边拍打，计算未通过10目筛的颗粒和通过80目筛的粉末所占总体比例。

(6)

辅料种类选择与数量粒度评价指标测定结果见表5。

表5 辅料种类选择与数量粒度评价指标测定结果

吸湿率：准确称重各处方的供试品颗粒置于洁净的开口称量瓶中，将称量瓶置于恒湿密闭容器中，于25 ℃、相对湿度75%±5%(NaCl饱和溶液)[6]条件下放置24 h后，准确称重，并计算吸湿率。

(7)

辅料种类选择与数量吸湿率评价指标测定结果见表6。

表6 辅料种类选择与数量吸湿率评价指标测定结果

从表6中数据可知，所研究的处方颗粒的吸湿率均较小，可认为不易吸湿。

溶化性：取表2中各处方供试品颗粒1 g，精密称重，置于干燥至恒重的烧杯中，加热水、搅拌、观察。可溶颗粒应全部溶化[7]；混悬颗粒应混悬均匀[8]。辅料种类选择与数量溶化性评价指标测定结果见表7。

表7 辅料种类选择与数量溶化性评价指标测定结果

从表7中数据可知，各处方溶化性无差别，均为混悬均匀。

溶化率：取溶化性项下的药液静置放置12 h，抽滤，取滤渣置于60 ℃烘箱中干燥至恒重，精密称定，并计算溶化率。

(8)

辅料种类选择与数量溶化率评价指标测定结果见表8。

表8 辅料种类选择与数量溶化率评价指标测定结果

从表8中数据可知，各个处方的溶化率随着淀粉的减少和微晶纤维素的增加而变大，但变化并不显著，考虑到生产成本，还是建议采用处方4。

2.4制备工艺流程

综合上述实验，确定该颗粒制剂处方及制备工艺路线如下：称取处方量的主药粉末、淀粉和微晶纤维素，分别通过80目筛，混和均匀，加入30%乙醇制软材，通过14目尼龙筛制湿颗粒，60 ℃以下干燥。10目尼龙筛整粒，即得。制备工艺流程如图1所示。

图1 制备工艺流程简图

3 结果与讨论

3.1实验结果

综合上述实验结果得出痛风颗粒的处方配比为：主药∶辅料(微晶纤维素、淀粉)=1∶6.5∶2.5。

3.2讨论

粉体学性质研究结果显示：休止角较小，摩擦力较小，流动性越好，休止角在30°以下时流动性好，在40°以下时，可以满足生产要求；压缩度是检验粉体可压性的重要指标，其大小反映粉体是否容易凝聚的性质。压缩度越小，充填性和流动性均越好。从表1中数据可知，药物的休止角为38°，表明药物的流动性不是很好；压缩度为36.89%，表明药物的压缩性也不是很好。所以在选择辅料将药物制成制剂的时候，应该选择流动性和压缩性均较好的辅料，以改善主药的流动性和压缩性。辅料休止角：微晶纤维素<淀粉<羧甲基纤维素钠。羧甲基纤维素钠的休止角大于40°不满足生产过程中流动性的需求，不予选用。其它两种辅料均符合流动性要求。辅料压缩度：微晶纤维素<淀粉<羧甲基纤维素钠。3种稀释剂均有一定的流动性和充填性，均可用于颗粒剂的制备。微晶纤维素流动性和充填性均最好，为最符合要求的辅料，但从节约成本方面综合考虑[9]，可以和淀粉配合使用作为制成颗粒剂的辅料。

[1] 张毓,钟晓明.中药颗粒剂成型工艺的研究进展[J].海峡药学,2010,22(1):27-28.

[2] 田英娜,赵同双,孙建勋,等.药物口服固体制剂制粒工艺风险的FMEA分析[J].中国药事,2013,27(1):27-32.

[3] 伍善根.黄文杰.压片颗粒制备技术的研究[J].医药工程设计,2011,32(2):38-40.

[4] 刘哲封.头孢呋辛酯制剂制备技术进展[J].河北化工,2012,35(8):161-162.

[5] 中国药典委员会.中华人民共和国药典(二部)附录ⅨE粒度测定法[M].北京：中国医药科技出版社,2010:附录73-74.

[6] 张兆颖.拉米夫定片剂制备工艺研究[J].中国当代医药,2013,20(8):154-156.

[7] 中国药典委员会.中华人民共和国药典(二部)附录ⅠN颗粒剂溶化性检查法[M].北京：中国医药科技出版社,2010:附录14-15.

[8] 中国药典委员会.中华人民共和国药典(二部)附录ⅧM水分测定法[M].北京：中国医药科技出版社,2010:附录60-61.

[9] 杨莉,王佳楠,顾雪竹,等.痛风立消制剂的处方基质筛选[J].长春工业大学学报：自然科学版,2014,35(2):231-236.

Study on the preparation of Gout Granule

HUI Ge1, LIAN Dong-xue1, WANG Jun-song2,ZHANG Yi-mei3, WANG Pei1*

(1.School of Medicine， Changchun University of Traditional Chinese Medicine, Changchun 130117， China;2.College of Life Science and Tchnology, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650500， China；3.Jilin Academy of Traditional Chinese Medicine， Changchun 130021， China)

To determine the composition and preparation method of Gout Granule, single factor comparison test is used to get the optimal prescription and preparation by referencing clinical pharmaceutics parameters. The results show that the optimal prescription proportion of the main and auxiliary drug is 1∶6.5∶2.5. The preparation can meet the requirements.

Gout Granule; preparation; optimizing test.

2014-07-20

吉林省科技厅科技支撑基金资助项目(20120446)

惠 歌(1981-)，女，汉族，吉林长春人，长春中医药大学讲师,博士，主要从事中药有效成分的构效关系方向研究,E-mail：huigeabc@126.com. *联系人：王 沛(1957-)，男，汉族，吉林长春人，长春中医药大学教授，硕士，主要从事药物新剂型及化合物结构修饰方向研究,E-mail:Wapa1988@163.com.

R 944.9

A

1674-1374(2014)05-0576-05