氯吡格雷联合阿司匹林治疗进展性缺血性脑卒中的临床疗效和安全性

徐大飞，李 凯，陈海波

(1.安徽省天长市天康医院 神经内科，安徽 天长，239300;2.北京卫生部北京医院 神经内科，北京，100017)

进展性脑卒中(PIS)是指责任病灶在同一血管支配区，发病12 h～1周内病情仍在进行性加重，直至出现较严重的神经功能缺损。进展性脑卒中约占缺血性脑卒中的25%～40%[1]，PIS在脑血管疾病中死亡率和致残率较一般脑卒中更高，预后更差[2]。PIS发生机制复杂，与动脉粥样硬化和狭窄程度有密切关系[3]，常伴微栓子继续脱落。目前药物治疗PIS的方法有抗聚、抗凝、降纤等方法。但治疗效果多不满意，目前联合用药存在争议。本研究旨在评价短期氯吡格雷联合阿司匹林在治疗进展性缺血性脑卒中的临床疗效和安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析本院2011年6月—2013年12月收治的310例急性缺血性脑卒中患者资料，根据入院后病情演变及NIHSS评分和治疗手段筛选90例PIS患者入组，所有患者均符合全国第4届脑血管病学术会议制订的进展性卒中诊断标准[4]。患者入选标准: ① 发病在72 h内的颈内动脉系统、椎-基底动脉系统脑卒中; ② 经头颅CT或MRI证实，且排除出血性脑血管病; ③ 发病1周内病情进行性加重，NIHSS评分>3分; ④ 存在偏瘫; ⑤ 未进行溶栓治疗; ⑥ 首次发病，若为再次发病，本次发病病灶与上次对比则不在同侧且既往未遗留神经功能缺损; ⑦ 无昏迷、躁动、急性脑疝等表现。排除标准: ① 入院时血压≥200 mmHg/120 mmHg; ② 合并有严重心血管或肝、肾等疾病、出血史及胃肠溃疡病史; ③ 1个月内使用过抗凝剂或溶栓剂者; ④ 颅内出血或肿瘤; ⑤ 治疗刚开始即有神经系统症状的明显改善。将所有患者根据治疗方法不同分为治疗组和对照组各45例。

1.2 治疗方法

2组患者均予以在阿托伐他汀10 mg/晚强化降脂基础上，改善脑微循环、保护脑细胞、血压增高者给予适当调整血压、糖尿病者给予降糖药等常规对症治疗。治疗组阿司匹林(拜阿司匹林,拜耳医药保健有限公司)，首剂0.3 g口服，此后0.1 g/d，并联合氯吡格雷(泰嘉，深圳信立泰药业有限公司)75 mg口服，1次/d，连用30 d。对照组单用阿司匹林(拜阿司匹林，拜耳医药保健有限公司)，首剂0.3 g口服，此后0.1 g/d，连用30 d。

1.3 观察指标

神经功能缺损评定采用NIHSS评分；日常生活能力ADL评分，实验室指标血清高敏C反应蛋白及头颅CT或MRI检查。观察时间为开始治疗的1～30 d; NIHSS、ADL在开始治疗前及治疗的7、14、30 d各评定1次。NIHSS和ADL评分均由同一个有经验的神经内科医师评分。

1.4 疗效评价

以NIHSS和ADL绝对分值变化作为主要临床疗效判断标准。

1.5 安全性评价

观察有无颅内出血、消化道、泌尿系统及皮肤黏膜出血、有无严重胃肠道反应、凝血指标、过敏反应等。

1.6 hs-CRP检测

取空腹静脉血分离血清,采用乳胶增强免疫透射比浊法检测,检测范围0.1～320 mg/L,正常范围<5.0 mg/L。

1.7 统计学处理

应用SPSS18.0软件统计分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组一般情况比较

氯吡格雷联合阿司匹林组(治疗组)45例，男25例，女20例，年龄55～77岁，平均(66±7)岁，高血糖8例，高血脂25例，高血压38例;阿司匹林组(对照组)45例，男26例，女19例，年龄54～78岁，平均(67±8)岁，高血糖9例，高血脂27例，高血压36例。2组患者均予强化降血脂基础上为期30 d的抗血小板治疗。治疗组与对照组的年龄、性别、合并高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、吸烟等情况差异均无统计学意义(P>0.05)

2.2 2组NIHSS评分比较

治疗前2组NIHSS评分比较，2组无显著差异(P>0.05); 治疗后第7、14天2组NIHSS评分相比较，治疗组较对照组有明显降低，第30天时治疗组较对照组NIHSS评分有更明显降低，2组有显著差异(P<0.05)。见表1。

表1 治疗组和对照组NIHSS评分比较

2.3 2组ADL评分比较

开始治疗前2组ADL评分比较无显著差异(P>0.05); 治疗后第7 、14天时2组ADL评分，治疗组与对照组比较有显著差异(P<0.05)。第30天时治疗组较对照组ADL评分有更明显降低，2组有显著差异(P<0.01)。见表2。

表2 治疗组和对照组ADL平分比较

2.4 2组治疗前后血清hs-CRP比较

治疗前及第7天治疗组和对照组血清hs-CRP检测结果比较无显著差异(P>0.05); 在治疗后14、30 d时，治疗组与对照组比较血清c-反应蛋白有显著差异(P<0.05)。见表3。

表3 治疗组和对照组治疗前后血清hs-CRP比较mg/L

2.5 安全性结果

治疗后2组观察均未发现颅内出血、消化道、泌尿系统及皮肤黏膜出血、未出现严重胃肠道反应、过敏反应等。

3 讨 论

进展性脑卒中(PIS)是指缺血性脑卒中发病后神经功能缺失症状在一段时间内呈进行性加重。对于进展性脑卒中的命名，目前国际上仍缺乏一个统一的标准，有的称为早期神经功能加重(END)，也有称为进展性卒中(PS)，亦有称之为卒中在进展(SIP)[5]。其发病率国内外报道不尽相同，12%～42%均有报道。进展性脑卒中(PIS)病因和机制复杂，病因包括脑部和全身两大因素。目前研究表明PIS的发生与脑部因素即颈动脉颅外段及脑动脉粥样硬化伴不稳定斑块、狭窄和(或)微栓子继续脱落是PIS最重要的病因和危险因素。Bang等[6]研究显示，根据TOAST分型，大动脉粥样硬化型是进展性脑卒中最常见类型，大动脉硬化型PIS发生机制为动脉粥样硬化致内皮细胞发生坏死，内膜下胶原组织暴露，接触血小板并与之黏着，血小板释放二磷酸腺苷，5-羟色胺、儿茶酚胺、前列腺素G2、血栓素A2、内皮素及钙离子等，可使动脉收缩管腔狭窄，也促使血小板聚集黏附，并可使网织纤维蛋白和红细胞，逐渐形成血栓。在PIS发病初期，动脉闭塞不完全，因而只表现部分轻微的临床症状，但随着血管闭塞的进一步发展，缺血半暗带的侧支循环尚未建立，和(或)微栓子继续脱落。使闭塞脑动脉影响范围扩大,存活于半暗带内的神经元坏死，临床症状则呈逐渐加重。动脉粥样硬化的血栓形成所导致的急性缺血性脑血管事件其主要的病理基础为血小板在粥样斑块部位的聚集。同时，研究发现动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，超敏C反应蛋白(hs-CRP)可直接激活内皮细胞内核转录因子-κB(NF-κB)信号转导通路，导致内皮功能失调，从而增加动脉粥样硬化斑块的不稳定性，最终促使斑块破裂，启动凝血途径，促进血栓形成[7-8]。因此，血小板激活和聚集是脑梗死发生和发展的核心影响因素，炎症也在其中起了一定作用。因受治疗时间窗限制，大部分急性缺血性卒中患者不能进行溶栓治疗，抗血小板疗法是治疗缺血性脑血管病和防治PIS的主要策略[9]。阿司匹林通过使花生四烯酸代谢途径中环氧化酶活性基团中的丝氨酸530乙酰化而失去活性，抑制环氧化酶，减少血栓烷A2生成而起抗血小板作用[10]，由于阿司匹林不抑制ADP，以及不依赖血栓素A2和ADP的第3条活化途径，因此对激活的血小板抑制作用较弱；且部分患者有阿司匹林抵抗。因此阿司匹林抗血小板作用是有限的。氯吡格雷是二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，能通过可选择性地、不可逆地抑制ADP与其血小板受体的结合，防止ADP介导的Ⅱb/Ⅲa受体活化和继发纤维蛋白原与Ⅱb/Ⅲa受体的结合而抑制血小板聚集，因而不可逆地抑制血小板聚集。同时，有研究[11]表明，阿司匹林与氯吡格雷均可降低动脉粥样硬化斑块，减轻内膜增生，降低血中hs-CRP，减少局部血栓形成及血栓和斑块的脱落。另有研究[12]显示阿司匹林和氯吡格雷均可抑制斑块中巨噬细胞的迁移和增殖，联合使用可能通过阻断血小板活化的多种途径，抑制释放和表达的炎症介质和动脉粥样硬化病变的进展。

在治疗方面，系统研究显示，阿司匹林用于脑卒中的二级预防，可以使所有类型脑卒中的相对危险率降低15%[13]。尽管阿司匹林治疗与出血性脑卒中发生风险的增加有关，但是对于大多数人群，使用阿司匹林预防缺血性卒中利大于弊[14]。目前证据显示，阿司匹林与氯吡格雷联合使用对于非ST 段抬高的冠脉综合征的患者其利大于弊[15]。还有2项研究CHARISMA、CARESS[16-17]结果显示，联合使用二者可以更有效地减少急性脑卒中早期(7d)内血管内微栓子数目，并能减少微栓子脱落，使脑梗死的复发和进展比例下降。但目前的国际卒中指南指出对于预防缺血性卒中长期应用双抗治疗无明显获益，反而会增加出血事件的风险，因此双抗治疗不推荐作为急性缺血性脑卒中或TIA 的常规二级预防疗法[18-19]。只建议对于脑卒中的二级预防，可以单独使用阿司匹林或氯吡格雷[18]。然而，对于急性缺血性脑卒中的患者，抗血小板药物的单独使用仅可减少0.54%的再发脑卒中的风险[20]。

目前就脑卒中治疗方面联合应用双抗方案意见不一。MATCH研究[21]结果显示联合应用双抗治疗可使脑卒中相对危险性和绝对危险性下降，但不能进一步降低缺血性脑卒中复发风险，而出血风险较单药应用有上升，其出血增多可能与其入选脑小血管病变患者多有关，而大动脉粥样硬化性脑卒中发生出血并发症较少。另外CLAIR、FASTER研究[22-23]认为,氯吡格雷联合阿司匹林应用能够更有效地降低(3个月内)所有类型卒中的发生率,而超过(3个月后)联合用药与单用阿司匹林在降低所有类型卒中发生率方面没有统计学差异。同时，中国学者王拥军等[24]CHANCE研究显示,在发生脑卒中或TIA的(21 d内)联合用药,能够有效地降低所有类型卒中的发生率;如果延长双抗治疗时间，仅会增加出血风险，获益增加却非常低。表明卒中或TIA后1个月内联合用药具有更好的疗效。血小板活化可来自不同的刺激剂，而联合不同作用机制或途径的抗血小板聚集药物以从多种途径来抑制血小板活化，达到抑制其聚集和血栓形成[25]，氯吡格雷联合阿司匹林两者抗血小板聚集作用的靶点不同，同时应用具有协同治疗作用，通过抑制血小板聚集治疗可降低血黏度、改善血液循环，以改善梗死区半暗带的缺血，使可逆的受损的神经细胞得以恢复，同时两者均可降低动脉粥样硬化斑块，减轻内膜增生，降低血中hs-CRP，减少局部血栓形成及血栓和斑块的脱落[11]，可以更有效地减少血管内微栓子数目[16-17]。鉴于合理的理论基础,这为急性进展性缺血性脑卒中病程发展快、病情凶险、单抗治疗效果差的状况，提供了新思路。本研究发现，早期(30 d内)阿司匹林联合氯吡格雷在治疗急性进展性缺血性脑卒中临床疗效方面，明显优于单用阿司匹林。

综上所述，对急性进展性缺血性脑卒中患者中进行阿司匹林联合氯吡格雷为期30 d的短期联合抗栓治疗，可以降低进展性卒中的进展，提高临床疗效，降低血清hs-CRP水平，稳定动脉粥样硬化稳的斑块，防止软斑破裂，阻止血栓形成及血栓和斑块的脱落，临床疗效比单用阿司匹林显著，而不增加患者的出血风险。不过，本研究存在一些局限(如样本量偏小)，没有能够对患者的卒中病因和机制进行深入分析以及其他更多问题也有待于进一步研究探索。

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