氯沙坦对冠心病患者EPCs的动员作用及其改善血管内皮功能的机制

项顺阳

(湖北省黄冈市武穴市第一人民医院 内科, 湖北 武穴, 435400)

内皮祖细胞(EPCs)在病理或生理因素刺激下，可从骨髓动员到外周血促进血管新生，参与损伤血管内膜的修复，是血管内皮细胞的前体细胞。有研究[1]表明，动脉粥样硬化发生的始动环节是由于血管内皮功能受损，通过保护内皮功能可减轻或延缓动脉粥样硬化的进展，从而可进一步改善预后。通过药物干预或细胞移植，增加冠心病患者的EPCs的水平并改善其功能，可促进血管新生和血管内膜的修复。还有研究[2]显示, ARB类药物改善血管内皮功能的作用是独立于降压之外的，但对其作用机制尚不完全清楚。本研究探讨ARB类药物氯沙坦对EPCs的动员作用以及改善血管内皮功能的机制，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年10月—2013年10月在本院心内科住院且经冠状动脉造影确诊为冠心病的患者96例，其中男50例，女46例，年龄40～70岁，平均年龄(54±3.6)岁。排除有以下病史的患者[3]: ① 在最近3个月内出现短暂脑缺血发作或输血的患者; ② 在最近3个月内出现急性心肌梗死、急性出血的患者; ③ 血压偏低(≤110/70 mmHg)且不能规律服用ARB类药物的患者; ④ 有严重的肝、肾疾病的患者除外; ⑤ 存在服用ARB类药物的禁忌证的患者。将96例患者根据随机数字表法分为ARB治疗组48例和标准治疗组48例，同时选取无冠心病患者48例作为健康对照组。3组患者在性别、年龄、文化程度、生活习惯等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

1.2 研究方法

标准治疗组患者给予常规药物治疗，ARB治疗组在常规物药治疗的基础上再给予氯沙坦进行干预治疗。氯沙坦为扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司生产，国药准字为H20080371。其治疗方法为：氯沙坦片通常剂量为50 mg, 口服, 1次/d。常规药物的治疗方法为：盐酸曲美他嗪片20 mg, 口服, 3次/d; 单硝酸异山梨酯片20 mg, 口服, 2次/d; 阿司匹林100 mg, 口服, 1次/d; 辛伐他汀片20 mg, 口服, 1次/d; 氯毗格雷片75 mg, 口服, 1次/d, 均在晚间服用。氯沙坦治疗方法为：氯沙坦50 mg口服, 1次/d。对每位患者按照对应的治疗方法，治疗10周后做EPCs和FMD检查。

1.3 观察指标

1.3.1 EPCs数量测定：患者在空腹的状态时取其静脉血2 mL, 于真空的EDTA抗凝血浆管中，得到的静脉血需经免疫荧光标记，之后再经过溶血素溶血以及2次离心后，制成的细胞悬液送去检测。使用流式细胞术检测外周血内皮祖细胞数量水平，并使用流式细胞仪分析软件，对检测结果CD34+/VEGFR-2+EPCs在全血中所占的比例进行分析。

1.3.2 内皮功能检测：采用流量介导血管扩张FMD百分率来表示血管内皮舒张功能。在FMD检测过程中，将探头保持在固定的位置上，且要保证在每次测量时，都要取同一部位，在整个过程中安排经验丰富、操作熟练的超声科技人员操作，且要在对本实验完全不知情的情况下进行。检测的方法为：在肘的横纹上方3～15 cm处，探测肱动脉，尽可能使肱动脉的纵轴以及前、后壁的内膜显示更清晰，方便观察。然后在肱动脉内径(D0)1 cm处，连续测量3次，取其平均值。接下来使用特定的止血带，缚于前臂的上端，使其充气至280 mmHg，然后保持4 min后迅速减压，并严格要求在减压后的1 min之内，测定肱动脉内径(D1), 此时肱动脉处于反应性充血的状态。计算公式为: FMD=(D1-D0)/D0×100%。

2 结 果

2.1 2组EPCs数量比较

在治疗前，治疗组的冠心病患者循环EPCs数量均明显低于健康对照组(P<0.05)。经过10周的治疗，ARB治疗组和标准治疗组的EPCs数量均有不同程度的增加，且ARB治疗组增加较标准治疗组更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 ARB治疗组和标准治疗组治疗前后EPCs数量变化比较 %

2.2 2组FMD变化的比较

在治疗前，治疗组的冠心病患者FMD均明显低于健康对照组的(9.20±1.68)%(P<0.05)。经过10周的治疗, ARB治疗组和标准治疗组患者的FMD均有不同程度的增加，且ARB治疗组增加较标准治疗组更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 ARB治疗组和标准治疗组治疗前后FMD变化比较 %

3 讨 论

氯沙坦是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类的抗高血压药物，是体内调节血压的关键性激素，其血管内皮功能改善作用不仅能使血压降低，还可以通过阻断血管紧张素Ⅱ介导的氧化应激、炎症及胰岛素抵抗等一系列反应，最终改善EPCs的功能，进一步改善血管内皮功能[4]。有相关研究[5-6]表明，血管内皮功能失调，可能导致动脉粥样硬化和冠心病发生，是其发展过程中最主要的原因。EPCs是在病理或生理因素刺激下，可从骨髓动员到外周血促进血管新生，参与损伤血管内膜的修复，是血管内皮细胞的前体细胞。近年来，发现EPCs在出生后血管新生和在内皮化过程中，对维持正常血管内皮功能，起着至关重要的作用[7]。有研究[8]通过对内皮功能及外周血EPCs数量进行临床相关性研究时发现，二者呈显著正相关，并指出循环EPCs的水平比Framinghan危险因素积分更能预测内皮细胞的功能。体内EPCs数量下降，可能会是促进各种心血管并发症发生的原因。长期以来，很多专家学者的研究[9]表明，冠心病患者EPCs动员水平与患者的住院次数、心肌梗死情况以及心源性死亡等存在显著负相关，并且与其他冠心病的发病原因不同。所以，冠心病患者EPCs数量减少或EPCs的活性降低，已经成为心血管危险和血管内皮功能异常的新的因素。有实验研究[10]指出，氯沙坦可以改善外周血EPCs功能并增加EPCs的数量。本研究发现，健康对照组的循环EPCs数量(0.080±0.018)%和FMD(9.20±1.68)%均较治疗组治疗前高, ARB治疗组和标准治疗组患者经过10周的治疗后，治疗组的EPCs的动员作用以及FMD值均有不同程度的增加，但ARB治疗组较标准治疗组的冠心病患者，长期服用氯沙坦其外周血EPCs的动员作用和FMD值增加更明显，差异具有统计学意义；同时，2组的血管内皮功能也得到显著改善。本研究还将治疗前冠心病患者与健康对照组患者的外周血EPCs水平进行了对比，发现冠心病患者较对照组的EPCs数量有明显减少，这可能导致EPCs介导的血管内皮细胞受损伤后，其细胞的修复能力下降，进而参与到动脉粥样硬化过程的发生和进一步的发展。因此，作者推断氯沙坦对冠心病患者的EPCs具有一定的动员作用，其机制可能是ARB类药物氯沙坦通过增加外周血内皮祖细胞的数量，来改善血管内皮功能[11]。

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