他汀对高血压合并早期肾损害患者的hs-CRP的影响

边亚 牛素贞 籍子英 贾万明 王守山 谷新顺 孙耀东

·论著·

他汀对高血压合并早期肾损害患者的hs-CRP的影响

边亚 牛素贞 籍子英 贾万明 王守山 谷新顺 孙耀东

目的观察不同剂量的阿托伐他汀对于高血压合并早期肾损害患者hs-CRP的影响。方法将患者随机分为小剂量他汀组、常规剂量他汀组、大剂量他汀组和对照组。前3组在规范服用降压药物基础上，分别加服阿托伐他汀钙片(美国辉瑞公司生产，单剂量20 mg)10 mg、20 mg、40 mg，每晚餐后1 h服用。对照组仅规范服降压药物常规治疗。疗程为6个月，3个月时复查。在研究开始基线、3个月复查时、以及研究结束时均采集记录以下检验指标：ALT、AST、肌酸激酶(CK)、hs-CRP。结果小剂量他汀组在治疗3个月时降低hs-CRP水平较治疗前无明显改变，但到6个月时较治疗前有所下降，常规剂量、大剂量他汀治疗组的hs-CRP水平较对照组均降低(P<0.05)，较治疗前均降低(P<0.05)。不良反应轻微。结论阿托发他汀能显著降低hs-CRP水平，可能具有剂量依赖性。小剂量他汀可能具有时间依赖性。

阿托伐他汀；高血压；早期肾损害；超敏C-反应蛋白

大量国内外临床试验及动物实验发现他汀药物除降脂外，还有它的多效性，能够抑制炎性细胞因子、抗氧化、修复损伤的血管内皮、稳定动脉斑块、抗血小板聚集、影响凝血机制、调节免疫、改善血流动力学、逆转心肌重构、抗心律失常、抗心衰、阻止神经内分泌的过度激活等。近年来研究发现，他汀类药物还具有一定的肾脏保护作用，它的抗炎作用有利于改善肾血流动力学和内皮功能，抑制肾脏单核细胞聚集、系膜细胞增殖和基质的积聚，减轻动脉粥样硬化，改善肾小球、肾小管缺血，从而减少蛋白尿，改善肾功能[1,2]。国外多个研究表明，他汀改善肾功能是通过抑制炎性反应来发挥作用的[3-5]。在众多的炎性标志物中，hs-CRP(超敏C-反应蛋白)是最可靠、最易于检测到的一种。低水平CRP与高血压、高血脂等心血管事件危险因素密切相关。本研究通过阿托伐他汀对高血压合并早期肾损害患者的治疗，同时观察hs-CRP的变化，探讨不同剂量的阿托伐他汀对于高血压合并早期肾损害患者hs-CRP的影响，对临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集石家庄市第二医院2013年1月至2013年10月门诊及住院的高血压合并早期肾损害患者124例，有4例入选者因失访或因心绞痛发作加服“辛伐他汀”未能完成本次研究，最终有120例患者纳入最后统计，其中男63例，女57例。

1.1.1 入选标准：符合《2010年中国高血压指南》中高血压诊断标准：收缩压≥140 mm Hg和(或)舒张压≥90 mm Hg。并尿微量白蛋白为30～300 mg/24 h，尿常规蛋白阴性。尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)均在正常范围。

1.1.2 排除标准：①肾病、心功能不全、自身免疫性疾病等。②近1个月有脑卒中病史，近3个月发生急性冠脉综合征事件。③肾动脉狭(单侧狭窄>70%，双侧狭窄>50%)。④入选前2个月来服用他汀药物者。⑤其他会影响试验数据的严重疾病。

1.2 临床资料采集及分组、服药方法 详细记录患者病史、各项辅助检查结果。将患者随机分为4组，小剂量他汀组男17例，女13例；平均年龄(63.2±7.8)岁；常规剂量他汀组男15例，女15例；平均年龄(65.2±7.3)岁；大剂量他汀组男16例，女14例；平均年龄(66.7±7.9)岁；对照组男15例，女15例；平均年龄(64.1±7.9)岁。前3组在规范服用降压药物基础上，分别加服阿托伐他汀钙片(美国辉瑞公司生产，单剂量20 mg、10 mg、20 mg、40 mg，每晚餐后1 h服用。对照组仅规范服降压药物常规治疗。疗程为6个月，3个月时复查。每2个月随访1次，如出现任何不适及时复诊。如出现肝区不适，肝功异常(ALT或AST)高于正常上限3倍，或者CK超出正常上限5倍，均需停止服用阿托伐他汀钙片，退出研究。在研究开始基线、3个月复查时、以及研究结束时均采集记录以下检验指标：ALT、AST、肌酸激酶(CK)、hs-CRP。4组一般资料比较无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 4组基础资料比较

指标对照组小剂量他汀组常规剂量他汀组大剂量他汀组年龄(岁)64.1±7.963.2±7.865.2±7.366.7±7.9男性(%)15(23.8)17(27.0)15(23.8)16(25.4)女性(%)15(26.3)13(22.8)15(26.3)14(24.6)吸烟史(%)6(20)8(26)7(23.3)7(23.3)饮酒史(%)6(20)5(16.6)5(16.6)5(16.6)收缩压(mmHg)136.43±8.87130.47±13.93134.87±12.24133.03±12.54舒张压(mmHg)80.00±11.5181.87±12.1382.03±11.9481.27±10.69冠心病(%)7(23.3)8(26)7(23.3)6(20)ACEIORARB(%)14(46.7)17(56.7)16(53.3)16(53.3)钙离子拮抗剂21(70)20(66.7)22(73.3)21(70)β受体阻滞剂15(50)13(43.3)14(46.7)13(43.3)硝酸脂类(%)7(23.3)8(26)6(20)6(20)hs-CRP(mg/L)4.96±2.074.83±2.114.92±2.214.90±2.16

2 结果

2.1 4组不同时间hs-CRP含量比较 小剂量组在治疗3个月时较治疗前无明显改变，但到6个月时较治疗前有所下降，常规剂量他汀组、大剂量他汀组hs-CRP水平均较治疗前有所下降，对照组hs-CRP水平无明显变化。小剂量他汀组hs-CRP水平在6个月时较对照组有所下降。3个月及6个月时常规剂量他汀组、大剂量他汀组患者hs-CRP水平均较对照组显著下降，有统计学意义(P<0.05)。而且，大剂量他汀组患者hs-CRP水平较经常规剂量他汀组显著降低(P<0.05)。常规剂量他汀组患者hs-CRP水平较剂量他汀组显著降低(P<0.05)。但是，常规剂量他汀组、大剂量他汀组在治疗6个月时降低hs-CRP水平程度并不优于治疗3个月时。见表2。

表2 4组不同时间hs-CRP含量比较

时间对照组小剂量他汀组常规剂量他汀组大剂量他汀组起始4.96±2.074.83±2.114.92±2.214.90±2.16治疗3个月4.94±2.113.82±1.423.07±1.26*#3.01±1.22*#治疗6个月4.92±2.153.60±1.37*#2.95±1.35*#2.32±0.94*#

注：与对照组比较，*P<0.05；与起始比较，#P<0.05

2.2 不良反应 经治疗后未发现肝酶及肌酶明显升高者。无恶心、呕吐、肌肉酸痛、上腹疼痛、胀满等症状者。

3 讨论

CRP是肝脏合成的一种非特异性标志物，表明存在全身性炎性反应。越来越多的证据表明,CRP是与动脉粥样硬化发生、发展、演变都有关的促炎因子。hs-CRP是血浆中的一种CRP，临床实验室采用了超敏感检测技术，能准确检测出血液中低浓度的CRP，提高了试验的灵敏度和准确性。高血压对肾脏的损伤主要是通过促动脉粥样硬化产生的，而动脉粥样硬化其实是一个多种细胞因子及炎性因子参与的炎症反应过程，hs-CRP是最可靠、最易于检测到的一种，在高血压肾脏损害过程中扮演着非常重要的角色。近年来国内外多项研究[3，4，6]均证实他汀能明显降低CRP水平，下调多种炎性因子表达，起到抑制炎性反应的作用。他汀能够减轻和逆转动脉硬化，减少心血管事件及脑血管意外，并且对肾功能有着明显的保护作用。Bianchi等[7]研究发现阿托伐他汀能减少白细胞介素-6、CRP的释放，减少高血压肾损害患者的尿蛋白量。

本研究纳入了120名高血压早期肾损害患者，观察不同剂量阿托伐他汀对hs-CRP的影响，结果显示10 mg阿托伐他汀随时间延长，降低hs-CRP的作用可能越强，40 mg阿托伐他汀较20 mg阿托伐他汀降低hs-CRP水平的作用显著增强，20 mg阿托伐他汀较10 mg阿托伐他汀降低hs-CRP水平的作用显著增强，说明阿托伐他汀抑制hs-CRP水平的作用可能与剂量有关，这与Chello等[8]的研究一致。但20 mg阿托伐他汀和40 mg阿托伐他汀组降低hs-CRP水平的作用并没有随时间延长而增加。说明常规剂量及大剂量他汀的这种抑制炎性反应最大作用时间可能是在前3个月。具体机制有待于进一步研究。

他汀对hs-CRP有着明显的抑制作用，而且具有剂量依赖性，也就是剂量越大作用越强，但作用没有随时间延长而增大，另外，小剂量他汀可能具有时间依赖性，时间越长，作用越大。目前他汀的应用越来越广泛，人们也逐渐意识到在心脑肾等重要脏器疾病的发生和发展中，炎症反应起着决定性的作用，因此，在疾病早期应用他汀适量适时地进行干预，将会对疾病得到显著的控制，使患者收益最大。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2014.10.011

050051 河北省石家庄市第二医院心内科(边亚、牛素贞、籍子英、贾万明、王守山、孙耀东)；河北医科大学第二医院心内科(谷新顺)

R 544.1

A

1002-7386(2014)10-1471-02

2013-12-08)