甲氨蝶呤联合来氟米特治疗类风湿关节炎的临床研究

陆璧

·论著·

甲氨蝶呤联合来氟米特治疗类风湿关节炎的临床研究

陆璧

目的观察甲氨蝶呤(MTX)联合来氟米特(LEF)治疗类风湿关节炎(RA)的临床疗效及安全性。方法将82例RA患者随机分为治疗组与对照组,2组同时给予糖皮质激素醋酸泼尼松片10 mg/d，美洛昔康7.5 mg/d。对照组40例应用甲氨蝶呤(MTX)治疗,10 mg，每周1次。治疗组42例在对照组的基础上口服来氟米特(LEF)10 mg，1次/d，疗程均为24周,疗程结束后比较2组临床疗效。结果经24周治疗后，治疗组在临床缓解率、总有效率及各项观察指标改善方面均明显优于对照组，表明治疗组疗效显著，组间差异有统计学意义(P<0.05)。治疗期间2组均出现谷丙转氨酶升高，白细胞减少、恶心、上腹部不适等不良反应。不良反应发生率分别为治疗组21.43%；对照组20.00%，2组相比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论甲氨蝶呤联合来氟米特治疗RA可明显改善患者的临床症状和实验室指标，疗效确切。

甲氨蝶呤；来氟米特；类风湿关节炎；疗效

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的并累及周围关节为主的全身性免疫性疾病。RA的病变特点为滑膜炎，以及由此造成的关节软骨和骨质破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，病变呈持续、反复发作过程，如不能进行及时有效的治疗，致残率较高，患者3年致残率约为70%，平均寿命与同龄人相比缩短10～15年[1]，严重影响人们的工作及生活质量。以往，治疗药物大多属于免疫抑制剂,其中，甲氨蝶呤(MTX)是公认的治疗RA首选有效药物，但大剂量MTX易造成患者骨髓抑制等副作用，限制了其长期大量应用。来氟米特(LEF)是一种新型的免疫调节剂,属于异恶唑类化合物，临床试验证实其具有抗炎，缓解RA患者的症状,减少关节骨质破坏和改善关节功能的作用[2]，现已在广泛应用于临床。本文采用二者联合方案治疗类风湿关节炎(RA)，观察其临床应用的疗效及安全性,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年3月至2012年11月于我院就诊的RA患者82例，均符合1987美国风湿病学会(ACR)制订的RA诊断标准[3]。所有患者病情均处于活动期，其活动指标：平均晨僵时间≥45 min；关节肿胀数≥3个；关节压痛数≥5个及关节病变X线分期为Ⅱ期以上；红细胞沉降率(ESR)≥30 mm/h；C-反应蛋白(CRP)≥正常值上限1.5倍。排除标准:合并其他免疫系统疾病,严重心肝肾疾病、有活动性消化性溃疡病史者；药物过敏或过敏体质者；孕妇及哺乳期女性及使用免疫抑制剂相关禁忌证者。将82例RA患者，随机分为治疗组与对照组，其中治疗组42例，男9例，女33例；年龄30～63岁,平均(31.4±5.6)岁；病程1个月～15年,平均病程(6.2±2.4)年；对照组40例，男9例，女31例；年龄31～65岁,平均(33.6±4.5)岁；病程2个月～17年,平均病程(6.5±2.1)年。2组患者在性别比、年龄、病程上差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 2组均给予糖皮质激素醋酸泼尼松片10 mg/d，美洛昔康7.5 mg/d。对照组40例甲氨蝶呤(MTX)10 mg，每周1次。治疗组42例在对照组的基础上口服来氟米特(LEF)10 mg，1次/d，疗程均为24周,疗程结束后比较2组临床疗效。

1.3 观察指标 治疗前及治疗后24周分别对患者晨僵时间、关节肿胀数、关节压痛数、ESR、CRP、类风湿因子(RF)指标进行评价，记录患者治疗期间出现的不良反应。

1.4 疗效评价标准[4]计算各指标的改善百分率(治疗后值-治疗前值)/治疗前值×100%，并把各指标的改善百分率相加求均值得平均改善百分率,根据平均改善百分率对疗效进行综合评估。临床缓解:为平均改善百分率≥75%；显效:≥50%平均改善率<75%；有效:≥30%平均改善率<50%；无效:平均改善率<30%。有效率=(临床缓解例数+显效例数+有效例数)/治疗总例数×100%。

2 结果

2.1 2组治疗前后疗效比较 经24周治疗后，治疗组在临床缓解率及总有效率明显高于对照组，表明治疗组疗效显著，2组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后疗效比较 例(%)

注：与对照组比较，*P<0.05

2.2 2组治疗前后各项观察指标的比较 治疗后治疗组在各项观察指标改善方面均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后观察指标的比较 ±s

2.3 不良反应 治疗期间2组均出现谷丙转氨酶升高，白细胞减少、恶心、上腹部不适等不良反应。治疗组9例，不良反应发生率为21.43%；对照组8例，不良反应发生率为20.00%，2组不良反应患者均经对症治疗后缓解，均能完成24周的治疗。2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组不良反应发生率比较 例

3 讨论

RA是一种以对称性、多关节炎为主要表现的慢性、全身性自身免疫性疾病,发病机制尚不明确，基本病理改变为滑膜炎、关节滑膜异常增生形成绒毛状突入关节腔，对关节软骨、软骨下骨、韧带肌腱等组织进行侵蚀，引起骨和关节囊破坏，发病率、致残率高，并可累及全身脏器。免疫紊乱被认为是RA主要的发病机制，在病程中不同的T淋巴细胞克隆因受到体内外不同抗原的刺激而活化增殖，滑膜的巨噬细胞也因抗原而活化，使细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6等增多促使滑膜处于慢性炎症状态。TNF-α进一步破坏关节软骨和骨，结果造成关节畸形[5]，目前尚无特效的治疗方法。

甲氨蝶呤(MTX)是近年来国际上公认的治疗RA首选一线用药，其作用机制是抑制二氢叶酸还原酶活性，抑制嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成，同时抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成,MTX具有抑制免疫反应和炎症反应的双重作用。但长期大剂量应用带来的骨髓抑制、肝肾损害等不良反应，影响了高剂量MTX治疗RA的临床疗效[6]。来氟米特(LEF)是一种新型的治疗类风湿性关节炎的免疫调节剂，属于异恶唑类化合物，能抑制二氢乳酸脱氢酶及酪氨酸激酶活性，减少嘧啶核苷酸的形成，从而抑制T细胞激活时信号的传导，阻断T细胞的增殖和活化过程，其代谢产物抑制滑膜成纤维细胞的金属蛋白酶的产生,目前已广泛应用于RA的临床治疗,其疗效与MTX相当,且安全性优于MTX[7]。两者药效作用于免疫过程的不同环节，从作用机制上联合应用有协同免疫抑制作用。联合用药可以使RA滑膜组织中的TNF-a、IL-1、IL-6及COX1、COX2和NF-JB的表达减少,从而起到抑制炎症和缓解病情作用。本文研究结果显示，应用MTX联合LEF治疗RA，通过与对照组比较，治疗组治疗24周后，患者在临床症状及各项检测指标方面有明显改善，其疗效评价均优于对照组，组间比较差异有显著性(P<0.05),2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与赵艳红等[8]研究结果报道一致。证实了该方案疗效确切且不良反应无明显增加。

1 杨仓良主编.风湿类风湿性关节炎.第2版.北京:中国中医药出版社,2006.3-21.

2 卢达雄,莫华敦,丘敬东.甲氨蝶呤联合来氟米特治疗类风湿关节炎的疗效观察.内科,2010,5:368-370.

3 丁从珠,汪悦,王红,等.来氟米特和甲氨蝶呤联合糖皮质激素治疗类风湿关节炎不良反应的分析.中华风湿病学杂志,2010,14:252-254.

4 苏冉,魏丽,陈艳春,等.来氟米特和甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的Meta分析.中国循证医学杂志，2011,11:1062-1069.

5 唐福林主编.风湿免疫科医师效率手册.第2版.北京:中国协和医科大学出版社,2011.107.

6 李金鹏,王瑞,白人骁.来氟米特和甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎疗效及安全性的荟萃分析.现代中西医结合杂志,2011,20:673-675.

7 李慧慧,吕新亮.甲氨蝶吟联合来氟米特治疗类风湿关节炎的新进展.风湿病与关节炎,2012,3:61-63.

8 赵艳红,李红,方昭勇,等.探析甲氨蝶呤联合来氟米特治疗类风湿关节炎疗效.海峡药学，2011,23:158-159.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.20.037

215600 江苏省张家港市澳洋医院风湿内分泌科

R 593.22

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1002-7386(2014)20-3132-02

2014-06-20)