17例淋巴瘤相关噬血细胞综合征的临床特点及疗效分析

李旭东 王东宁 何易 胡元 王文文 黄仁魏

噬血细胞综合征(HPS)是一种危重少见的临床综合征，可分为原发性与继发性，成人HPS常为继发性，多继发于感染、恶性肿瘤及风湿结缔组织疾病。淋巴瘤相关噬血细胞综合征(LAHS)是较常见的继发性HPS，因其病情凶险、预后差而愈来愈受到临床医师的重视。现将我院血液科2006年7月至2013年10月收治的17例LAHS患者的资料进行分析,总结其临床特点及治疗疗效,为临床提供参考数据。

对象与方法

一、研究对象

2006年7月至2013年10月在我院血液科住院被确诊为HPS的患者有32例，其中17例经淋巴结或骨髓病理活组织检查(活检)确诊为LAHS，17例中男14例、女3例,年龄17～49(32)岁,病程1周～45个月(10个月)。17例中外周T细胞淋巴瘤8例，弥漫大B细胞淋巴瘤3例，NK/T细胞淋巴瘤3例，血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤2例，间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性间变性大细胞淋巴瘤1例。

二、方 法

收集17例患者的临床资料，分析其临床特点及治疗效果。

结 果

一、临床表现、实验室及辅助检查

1.临床表现及实验室检查

17例患者均持续高热1周以上，15例出现脾大。17例血清铁蛋白均明显升高(>1 500 μg/L)；16例出现全血细胞减少及高甘油三酯血症(其中14例>3.3 mmol/L)；14例有低纤维蛋白原血症(其中12例<1.0 g/L)。17例中8例行EB病毒核酸定量检查均正常，可排除EB病毒阳性T细胞淋巴组织增殖病。

2.辅助检查

骨髓细胞形态学检查：17例患者骨髓细胞形态学均提示组织细胞增多(2%～6%)，伴吞噬有核细胞、成熟红细胞、血小板或颗粒现象(图1A)。其中15例还可见一类难以分类的原始细胞(图1B)，占有核细胞的1.5%～3%，该类细胞形态不规则，胞浆量中等，染深蓝色，外缘可见不规则突起，核形不规则，核仁清晰，2～3个，余红系、粒系、巨核系未见明显异常。

骨髓细胞流式细胞学检验：除早期收治的6例外，余11例均行骨髓细胞流式细胞学检验，仅1例异常，表现为3.42%细胞表达CD19, Kappa, CD20, cKappa,人类白细胞抗原-DR(HLA-DR),48%细胞表达ki-67,不表达CD3、CD7、CD4、CD5、CD8、CD64、CD56、CD103，细胞大，为单克隆成熟B细胞，该例诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤。

病理活检：17例中4例无淋巴结肿大者行骨髓活检，结果显示骨髓组织中见多灶大量中等偏小的淋巴细胞聚集(图1C)，免疫组织化学检查(免疫组化)结果为CD20-,CD79α-, CD3++, CD45RO++, MPO-，均提示为外周T细胞淋巴瘤(图1D)；其余13例行淋巴结活检，结果证实4例为外周T细胞淋巴瘤，3例为NK/T细胞淋巴瘤，3例为弥漫大B细胞淋巴瘤，2例为血管免疫母T细胞淋巴瘤，另1例为ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤。

二、 治 疗

1.化学治疗

17例患者中1例于1周内死亡无接受化学治疗，其余16例均采用大剂量甲泼尼龙冲击治疗(500 mg/d×2 d)控制炎症反应后逐渐减量(250 mg/d×2 d，120 mg/d×2 d，80 mg/d×1 d)并联合CHOE方案(C为环磷酰胺，H为盐酸吡柔比星，O为长春新碱，E为依托泊苷)：环磷酰胺750 mg/m2，长春新碱2 mg/d，盐酸吡柔比星50 mg/m2于第1日使用，依托泊苷100 mg/d则使用5 d，5 d为1个疗程，治疗1个疗程后再予CHOEP方案(CHOE方案加泼尼松100 mg/d×5 d)治疗2～7个疗程。

2.外周血造血干细胞移植术

17例中3例于化学治疗后接受外周血造血干细胞移植术，其中2例经检测有HLA配型相合同胞供者于化学治疗3个疗程后接受异基因外周血造血干细胞移植术，1例无HLA配型相合供者于化学治疗6个疗程后接受自体外周血造血干细胞移植术。

三、转 归

17例中2例经化学治疗3个疗程后临床症状消失，血常规、甘油三酯、纤维蛋白原、铁蛋白等恢复正常，骨髓细胞形态学检查提示未见分类不明细胞及噬血现象，随后接受异基因外周血造血干细胞移植术，至今此2例已分别存活45个月及37个月。1例经化学治疗6个疗程后临床症状好转，行自体外周血造血干细胞移植术后11个月死于感染。1例因病情凶险，未接受化学治疗即因消化道出血迅速死亡。13例仅接受化学治疗的患者中1例至今已生存15个月，其余12例均死亡，11例死于淋巴瘤进展，1例死于肝衰竭。目前存活患者均已结束治疗，仍在密切随诊中。

讨 论

目前国内外均采用国际组织细胞学会噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)-2004的标准作为诊断HPS的参考标准，分子生物学诊断符合HPS或以下8项中符合5项即可确诊：①发热持续超过7 d，体温超过38.5℃；②脾肿大；③血细胞减少，血红蛋白少于90 g/L，血小板少于100×109/L，中性粒细胞少于1.0×109/L，且非骨髓造血功能减低所致；④高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白原血症，甘油三酯超过3 mmol/L，纤维蛋白原少于1.5 g/L；⑤在骨髓、脾脏或淋巴结中找到噬血细胞；⑥铁蛋白不少于500 μg/L；⑦NK细胞活性降低或缺如；⑧可溶性白介素-2受体(sCD25)升高。因我院未开展NK细胞活性及sCD25水平检测技术，故所有患者均未行此2项检查，但17例患者均符合8项诊断要点中的5或6项，故HPS的诊断均明确。笔者见国内外关于LAHS的报告多为个案报道，本文报告17例LAHS在国内尚属少数[1-3]。我们回顾性分析17例患者的资料，发现LAHS具有以下临床特点：①起病急、病情重、进展快，预后差；②发热、脾大、血细胞减少、噬血现象多见；③具有极高的血清铁蛋白、血甘油三酯及较低的血纤维蛋白原水平。

图1 HPS骨髓细胞形态学及活组织病理学检查图

明确继发性HPS的原发病对尽早治疗及判断预后至关重要，LAHS是成人继发性HPS中常见类型，其中尤以T细胞淋巴瘤所致者最常见，本文17例中仅3例为弥漫大B细胞淋巴瘤，其余均为T细胞淋巴瘤，与文献报道一致[4-5]。恶性淋巴瘤的确诊需经活检结果证实，部分LAHS患者无浅表淋巴结肿大，淋巴结活检无法明确诊断，增加了原发病的诊断难度，对此类患者应及早行骨髓活检以提高确诊率，本组4例无淋巴结肿大者即通过骨髓活检确诊。本研究发现，15例患者的骨髓细胞形态学检查结果均可见分类不明细胞，占有核细胞的1.5%～3%，我们认为该分类不明细胞为淋巴瘤细胞的可能性较大，但10例的骨髓细胞流式细胞学检验均未见异常而未能证实，仅1例弥漫大B细胞淋巴瘤被确定，分析原因可能与本院流式实验中心经验不足、采用单抗筛选、此分类不明的细胞比例低、标本质量不高等因素有关，但此特点为我们日后寻找HPS的病因提供了一条思路，即也许能通过流式细胞学检验来协助诊断HPS的原发病。

HPS病程进展迅速，预后极差，一旦确诊应立即开始治疗。Ishii等于2007年报道B细胞淋巴瘤相关HPS的5年生存率为48%，而T细胞和NK/T细胞淋巴瘤的则仅为12%。Tong等于2008年报道T细胞淋巴瘤相关HPS 28例全部死亡，其中89%(25/28)在诊断后半年内死亡，中位生存期仅为40 d。目前关于LAHS的治疗尚无统一标准，以地塞米松、依托泊苷和环孢素A组成的HLH-94和HLH-04方案主要适用于治疗原发性HPS，对于继发性HPS，则可能会延误其原发病的治疗时机，不利于疾病的转归和预后[6]。T细胞淋巴瘤继发的HPS比其他原因继发的HPS预后更差，有学者推荐对于肿瘤相关性HPS，既需积极治疗原发肿瘤，又需针对HPS进行治疗以抑制炎症反应[4，7-8]。汪涯雅等[9]采用自体外周血造血干细胞移植术治疗LAHS，获得较好疗效。Kyriakou等于2009年报道，采用异基因外周血造血干细胞移植术治疗血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤相关HPS 45例，3年生存率达66%，故其认为此法非常有效。本组16例均首先接受大剂量甲泼尼龙冲击治疗抑制炎症反应，症状好转后再减量并联用CHOE方案，之后再予CHOEP方案，2例再接受异基因外周血造血干细胞移植术者目前已分别生存45个月及37个月，另1例接受自体外周血造血干细胞移植术者生存时间为11个月，且最终死亡原因非原发病复发，以上均提示造血干细胞移植术是治疗LAHS的有效方法；而单纯接受化学治疗的患者仅1例仍生存，其余12例均死亡，提示虽然化学治疗对部分患者有效，但多数患者单纯接受化学治疗效果不佳，生存期短、预后差，但因本研究例数尚少，观察期短，故尚需增加样本量并行长期观察以进一步评估其疗效。

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