机械力促进金属催化偶联反应的研究进展

潘 恒 许 鑫 施雷州 季 晔 李坚军

（浙江工业大学，绿色制药技术与装备教育部重点实验室，杭州310014）

机械力化学（Mechanochemistry）又称机械化学。它是研究固体物质在受到机械力作用时，发生的一系列物理化学性质变化的一门新兴的交叉学科，涉及固体力学、表面化学、应用化学、矿物加工等学科[1]。

在公元前4世纪，研究者在铜质容器中研磨朱砂和乙酸得到汞元素。1820年，Michael Faraday开展了在研钵中研磨AgCl与Zn、Cu、Sn或Fe生成Ag机械化学实验[2]。随后，Carey Lea的研究工作表明，机械化学反应更利于汞卤化物和银卤化物分解成Hg和Ag元素，而不是熔化和升华[3]。这项工作被看作是机械化学真正成为独立的化学子学科的转折点。1962年，奥地利学者Peters在第1届欧洲粉碎会议上首次发表了题为《机械力化学反应》的论文，把机械力化学定义为物质受机械力的作用而发生化学变化或者物理化学变化的现象，这是世界上第1篇全面地、系统地阐述机械力化学的文章，明确指出机械力化学反应是由机械力诱导的化学反应[4-5]。进入21世纪，随着人们对机械化学的研究深入，机械化学技术成功地运用于多种类型的无溶剂有机反应中如Knoevenagel缩合反应，Wittig反应，Michael加成反应等[6-9]。

1 高能球磨法

高能球磨（High energy ballmilling）又称机械力化学。它利用球磨机的高速振动和转动，使球磨介质对原料进行猛烈的撞击和研磨，各物质之间得到有效地混合。底物分子由于受到机械冲击力或受分子间猛烈的碰撞产生的摩擦力作用而粉碎和细化，更大程度地增大原料的接触面，从而使化合物能够有效进行反应。与传统方法相比，高能球磨法能使反应物晶格松弛和结构裂解、降低反应活化能、细化晶粒、激发出高能电子从而诱发低温化学反应[10]。

球磨的装置主要由球磨机、球磨罐和磨球组成。球磨机有多种类型包括喷气式球磨机、滚动球磨机、行星球磨机和振动球磨机等。其中振动球磨机和行星球磨机是实验室反应中最常釆用的两种类型。行星球磨机与振动球磨机的主要区别在于研磨罐运转的驱动力。行星球磨机中，研磨罐在水平平面内旋转；而在振动球磨机中，研磨罐在水平或垂直平面上前后加速振荡[11-12]。

2 机械力促进金属催化偶联反应

近几十年，随着对机械化学研究的逐渐深入，化学家已经成功地将机械力化学运用于金属催化偶联反应。这拓展了机械力化学在有机合成中的应用，为机械化学的深入研究奠定了基础。本文对机械力化学在偶联反应，如Suzuki反应、Heck反应、Sonogashira反应、交叉脱氢偶联反应和Glaser反应的应用作简要综述。

2.1 Suzuki反应

Suzuki反应是在钯配合物催化下，芳基或烯基的硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联反应。该反应在1979年由Suzuki首先报道，具有很强的底物适用性，常用于多烯烃、苯乙烯和联苯的衍生物的合成。2000年，Peters课题组首次将机械球磨法运用于Suzuki反应[13]。以四(三苯基膦)钯（Pd(PPh3)4）为催化剂，碳酸钾为碱，氯化钠为助磨剂，在球磨条件下促进芳基卤化物和苯硼酸反应。反应式如下（X=Br、I，R=H、3-OMe、3-NH2、3-CHO、4-OMe、4-CF3、4-NO2，Me为甲基）：

该反应采用Fritsch微型行星式高能球磨机。对传统Suzuki反应效果不理想的底物4-溴苯甲醚和3-溴苯胺，在球磨条件下反应产率能达到93%和89%，这是对传统Suzuki反应的一个很好补充。研究者还指出，氯化钠由于其价格便宜易得且化学性质稳定是一种良好的助磨剂。但反应过程中芳基硼酸的量是卤代芳烃的2倍，造成了一定的资源浪费，同时反应过程会产生芳基硼酸自身偶联产物联苯。

2003年，Klingensmith和Leadbeater改 进 了 之前的方法[14]。以醋酸钯为催化剂，三乙胺（NEt3）为碱，氯化钠为助磨剂，进行芳基硼酸和芳基卤代物的反应。反应式如下（X=Br、I，R=H、2-Me、2-OMe、3-OMe、4-OMe、4-Me、4-NO2、4-COMe、4-CHO；收率65%～91%）：

该反应采用Retsch MM 200高能振动混合球磨机，其反应条件温和快速，不需要惰性气体保护。当芳基硼酸的用量降低至与卤代芳烃的摩尔比为1:1时，得到专一性产物，避免了芳基硼酸自身偶联反应的发生。同时作者还发现，只需在反应中添加硝酸银，该反应体系还可用于芳基硼酸自身偶联反应。

2008年，Ondruschka课题组简化了Suzuki偶联反应的反应条件[15]。它提出用无机碱载体KF-Al2O3代替反应中的碱和助磨剂。反应式如下（R=Ac、Me、NO2、OMe、H；收率34%～97%）：

该反应采用Fritsch Pulverisette 7微型行星式高能球磨机，收率最高达97%。作者认为氟化钾负载的碱性氧化铝（KF-Al2O3）既可以作为研磨助剂又可作为碱进行反应，大大简化了反应的条件。经过进一步研究，发现KF-Al2O3的含水量对反应有重要影响，含水量越高，产率越高[16]。

2009年，笔者接着对该反应的影响因素进行了更深入的研究[17]。考察了振动频率、反应时间、研磨球大小、研磨球数量和研磨介质对反应的影响，研究表明该反应中反应因素对反应影响大小为：振动频率＞反应时间＞研磨球大小＞研磨球数量＞研磨介质。

2.2 Heck反应

Heck反应是不饱和卤代烃（或三氟甲磺酸酯）与烯烃在强碱和钯催化下生成取代烯烃的偶联反应，可用于合成不饱和、非天然的氨基酸等化合物。2004年，Frejd课题组将球磨法运用于以醋酸钯为催化剂，叔丁基氯化铵（TBAC）为添加剂，叔丁氧羰基（Boc）保护的氨基丙烯酸酯与芳基卤代物为底物的Heck反应，合成得到Z型产物[18]。反应式如下（X=Br、I，R=H、NH2、CN、OMe，R1=Bn，R2=Boc；收率25%～76%）：

反应采用Fritsch Pulverisette 7微型行星式高能球磨机。研究发现，碘代芳烃活性高于溴代芳烃，而氯代芳烃几乎不反应；反应中若加入氯化钠助磨剂，则对反应收率影响不大。

2012年，笔者课题组将快速球磨法运用于Heck反应并合成了具有潜在生物活性反式二苯乙稀苷类衍生物[19]。以苯乙烯类化合物与溴代芳烃为底物，醋酸钯为催化剂，碳酸钾为碱，叔丁基溴化铵（TBAB）为添加剂，硅胶为助磨剂合成一系列反式二苯乙稀苷类化合物，收率最高达91%。该反应时间短，并且反应中不需要进行无氧操作。反应式如下（X=Br、Cl，R1=H、3-F、3-Ac、3-NO2、4-NO2、4-Cl、4-CHO、4-COOEt，R2=H、3,4-MeO2、3,5-MeO2、4-Cl，收率67%～91%）：

2.3 Sonogashira反应

Sonogashira反应是由Pd/Cu混合催化剂催化的末端炔烃与sp2型碳的卤化物之间的交叉偶联反应，该反应在取代炔烃以及大共轭炔烃的合成中得到了广泛的应用。2009年，Fulmer课题组研究了以三甲基硅基乙炔（TMSA）和苯乙炔与卤代芳烃为底物，Pd(PPh3)4和碘化亚铜为共催化剂和碳酸钾为碱的机械球磨反应，反应收率为23%～93%[20]。反应式如下（X=Br、I，R=三 甲 基硅 基TMS、苯 基Ph，R1=OMe、Me、H、Br、Cl、I、CHO、NO2）：

该反应时间短、条件温和，且反应无需在无氧条件下进行，对碘代和溴代芳烃都有很好的适用性。此外，他们还首次利用研磨介质（铜球）与反应容器（铜质研磨罐）替代催化剂CuI，有效催化该反应的进行。

2010年，Ondruschka提出1种新的催化体系[21]。采用Fritsch Pulverisette 7微型行星式高能球磨机，使用催化剂醋酸钯，和有机碱1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABCO）为碱进行反应，收率54%～95%，反应式如下（X=Br、I，R=H、4-Me、4-OMe、4-F，R1=H、2-Me、2-OMe、4-Me、4-OMe、4-Ac）：

该反应时间缩短至20min、产物产率高且底物适用性广。

2.4 交叉脱氢偶联反应

交叉脱氢偶联反应（CDC），由McGill大学的李朝军教授首先提出，即直接利用不同反应底物中的C—H键，在氧化条件下，进行脱氢偶联反应形成C—C键。这类反应实现了更短的合成路线和更高的原子利用率。

2011年，笔者课题组将快速球磨法应用于交叉脱氢偶联反应中。用四氢异喹啉与硝基甲烷、末端炔烃和吲哚反应合成具有潜在活性四氢异喹啉衍生物，取得非常好的效果[22]。反应式如下（Ar=Ph、4-MeOC6H4，R1=H、Me、Et，R2=H、Me，R3=H、Me，R4=H、Br、OMe，R5=Ph、4-MeC6H4、4-FC6H4；3个 反 应 收 率依次为67%～80%、67%～87%、70%～85%）：

研究发现，当炔烃和吲哚参与反应时，反应使用的铜制研磨球既作为研磨介质又作为反应催化剂。这是机械研磨技术首次运用于氧化偶联反应中，使交叉脱氢偶联（CDC）反应既具有高原子经济性的特点，又具备机械球磨反应快速、高效、无溶剂的优势，并且能利用实验装置解决催化剂回收的问题。

2013年，笔者课题组又将机械化学反应技术运用于不对称合成中[23]。以四氢异喹啉与末端炔烃为底物，2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌（DDQ）为氧化剂，双恶唑啉基吡啶（PyBox-1）

为配体，硅胶为助磨剂合成具有光学活性四氢异喹啉 衍 生 物。反 应 式 如 下（Ar=Ph、4-MeOC6H4、2-MeOC6H4、4-Me，R1、R2=H、OMe，R3=Ph、4-MeC6H4、4-FMeC6H4、CO2Et、CO2Me；收率60%～77%）：

该方法操作简便，反应完成后不需经溶剂后处理，直接进行柱层析分离得到产品，并且将铜球作为研磨介质和催化剂。

2.5 Glaser反应

Glaser反应是合成二炔以及大共轭炔烃化合物的重要反应，广泛运用于天然产物化学和高分子化学。2011年，Ondruschka采用Retsch MM 301高能振动球磨机，将快速球磨法运用于Glaser反应中[24]。以芳基炔烃为原料、碘化亚铜为催化剂，KF-Al2O3为碱和助磨剂进行Glaser偶联反应。反应式如下（R=H、2-Me、2-OMe、3-OMe、4-F、4-OMe；收 率68%～99%）：

该反应产率高，反应时间短。作者对无机碱载体KF-Al2O3中KF含量对反应的影响进行了研究。当KF的质量分数为60%时，反应可以顺利进行并且产率高；而当低于60%时，反应需要加入额外的有机碱DABCO。

3 结语

机械力促进偶联反应已经开始应用于Suzuki反 应、Heck反 应、Sonogashira反 应、CDC反 应 和Glaser反应中。与传统反应方式相比，它具有高效、避免大量使用有毒溶剂和反应条件温和等优点，且反应均能在未隔绝氧气中进行，这些都为金属催化偶联反应提供了一种新的反应方式。但是，机械力化学仍然存在许多问题比如机械力化学法制备的产品粒度分布不均匀，粉料存在分散和团聚以及反应装置能耗较大等问题。相信随着研究者对机械力促进偶联反应的反应原理和影响因素的研究，机械力化学作为一种新型的反应方式，必将发挥越来越重要的作用。

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