α 硫辛酸对糖尿病周围神经病变氧化应激及脉搏波传导速度的影响

黄虹　杨丕坚　李舒敏　吕以培

【摘要】 目的 观察α硫辛酸（ALA）对糖尿病周围神经病变（DPN）的氧化应激及脉搏波传导速度的影响。

方法 将83例2型糖尿病并发 DPN 的患者随机分为两组，观察组43例，给予ALA 600 mg，加入100 ml生理盐水中避光静脉滴注，每日1次；对照组40例，给予甲钴胺500 μg肌肉注射1次/d，两组均连续治疗2周。治疗前后检测两组患者血清丙二醛（MDA）水平和超氧化物歧化酶（SOD）水平，并进行脉搏波传导速度（PWV）测定。

结果 与治疗前相比，对照组SOD显著升高，PWV显著下降（P<005），观察组SOD显著升高，MDA、PWV显著下降（P<0.01）；与对照组比较，治疗后观察组的SOD、MDA及PWV较对照组改善更为明显（P<005或0.01）。

结论 ALA能减轻DPN 患者的氧化应激，改善动脉僵硬度。

【关键词】 α硫辛酸；丙二醛；超氧化物歧化酶；脉搏波传导速度；糖尿病周围神经病变

中图分类号： R587.2 文献标识码：A 文章编号：10031383（2014）02017403

DOI：10.3969/j.issn.10031383.2014.02.012

Influence of αlipoic acid on oxidative stress and pulse wave velocity of diabetic peripheral neuropathy

[HJ2][HJ]

HUANG Hong，YANG Pijian，LI Shumin，LV Yipei

（Department of Endocrinology，the Second People's Hospital of Qinzhou，Qinzhou 535000，Guangxi，China）

[HJ2][HJ]

【Abstract】 Objective To observe the influence of αlipoic acid （ALA） on the oxidative stress and pulse wave velocity of diabetic peripheral neuropathy （DPN）.

Methods 83 patients with type 2 diabetes and DPN were randomly divided into the observation group（43 cases） and the control group （40 cases）.The observation group was given 600 mg of ALA which was added to 100 ml of saline and taken by patients by intravenous drip once a day.The control group was given 500 μg of mecobalamine once a day by intramuscular injection.Both groups were treated for 2 weeks in succession.Then，the serum level of methane dicarboxylic aldehyde（MDA） and superoxide dismutase（SOD） before and after treatment in both groups were tested，and the pulse wave velocity（PWV）was measured.

Results Compared with those before treatment，the SOD level of the control group significantly increased after treatment， while their PWV decreased significantly（P<005）.In addition，the SOD，MDA and PWV of the observation group improved more significantly than those of the control group（P<005 or 001）.

Conclusion ALA can alleviate oxidative stress and improve arterial stiffness of DPN patients.

【Key words】 α lipoic acid；mecobalamine；malonaldehyde；superoxide dismutase；pulse wave velocity；diabetic peripheral neuropath

糖尿病周围神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，其发病机制尚未完全阐明，目前氧化应激学说备受关注。Brownlee提出“糖尿病并发症的共同机制”学说，认为氧化应激是引起糖尿病并发症的统一机制[1]。α硫辛酸（ALA）是一种强抗氧化剂，通过清除活性氧和自由基，并可再生体内其他抗氧化剂，从而改善机体高氧化应激状态[2]，治疗糖尿病神经病变效果明确，在临床上得到广泛应用[3]。本研究旨在观察抗氧化剂ALA治疗对2型糖尿病周围神经病变患者的氧化应激和脉搏波传导的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2011年5月～2013年10月在我院内分泌科住院的2型糖尿病并发周围神经病变患者83例，随机分为两组，观察组43例，男23例，女20例，平均年龄（5521±1060）岁，平均病程（851±243）年，平均空腹血糖（FBG）为（586±064）mmol/L，平均糖化血红蛋白（HbA1c）为（712±035）%，平均体重指数为（2466±230）kg/m2；对照组40例，男20例，女20例，平均年龄（5478±1023）岁，平均病程（837±272）年，平均FBG为（579±067）mmol/L，平均HbA1c为（703±026）%，平均体重指数为（2410±224）kg/m2。两组患者在年龄、性别、病程、FBG水平、HbA1c等方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

2型糖尿病诊断符合世界卫生组织（WHO）1999年标准。有周围神经病变临床症状、体征，肌电图检查存在周围神经病变。

1.3 排除标准

糖尿病急性并发症、急性感染、妊娠、脑卒中、心肌梗死、恶性肿瘤、严重心肝肾功能不全、近期服用调脂药或者维生素C或者维生素E等抗氧化的药物；慢性酒精中毒及有其他因素引起的神经病变。

1.4 治疗方法

所有患者均积极控制血糖，观察组给予 ALA 600 mg，加入100 ml生理盐水中避光静脉滴注，每日1次；对照组给予甲钴胺500 μg肌肉注射1次/d，两组均连续治疗2周。

1.5 观察指标

血清超氧化物歧化酶（SOD） 活力用黄嘌呤氧化酶法检测，血清丙二醛（MDA）水平用硫代巴比妥酸法检测。

1.6 脉搏波传导速度（PWV）测定

嘱患者在检查前1天停服降压药物，勿吸烟、 饮浓茶及咖啡。所有患者检查前安静休息15 min，采用日本Colin公司生产的VP1000全自动动脉硬化测定仪测定PWV。

1.7 统计学方法

采用SPSS 11.5统计分析软件，计量资料用均数±标准差（-±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验，P<005为差异有统计学意义。

2 结 果

与治疗前相比，对照组SOD显著升高，PWV显著下降（P<005），观察组SOD显著升高，MDA、PWV显著下降（P<0.01）；与对照组比较，治疗后观察组的SOD、MDA及PWV较对照组改善更为明显（P<005或0.01）。见表1。

3 讨 论

糖尿病周围神经病变是糖尿病最常见的并发症之一 ，其早期可表现为指端感觉异常，后期可出现运动神经受累，肌力减低甚至肌萎缩和瘫痪[4]，严重影响了患者的生活质量。糖尿病周围神经病变的发病机制十分复杂 ，研究结果显示氧化应激在糖尿病周围神经病变的发病中起着重要作用[5]。糖尿病状态下，活性氧（ROS）的产生及氧化应激水平升高，同机体抗氧化防御能力下降，可直接引起生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白及酶变性和DNA损害，最后导致细胞死亡或凋亡。研究提示，ROS亦是重要的细胞内信使，可以活化几乎所有已知的信号传导通路。在高糖状态下，线粒体电子传递链产生过多的ROS，通过抑制还原型辅酶Ⅱ（NADPH）活性，激活包括蛋白激酶（PKC）旁路、多元醇旁路、己糖胺旁路以及AGEs形成等机制，进而促使糖尿病并发症的发生[6]。有效改善氧化应激状态，能延缓甚至逆转糖尿病周围神经病变的进展。血浆SOD是检测体内氧化应激的指标之一，它是体内最重要的抗氧化酶之一，也是天然的氧自由基清除剂，能将体内氧化反应产生的过氧化氢还原为水，防止过氧化氢和氧自由基对机体组织细胞的损害，其活性测定可代表机体抗氧化与氧自由基清除能力。MDA是活性氧自由基与脂质反应后的产物，是检测体内氧化应激的另一指标。ALA 是强抗氧化剂， 可以清除大部分活性氧和氧自由基， 减轻机体氧化应激反应，提高机体抗氧化水平[7]，改善微循环状态，增加神经营养血管的血流量，治疗DPN。本研究显示，观察组患者使用ALA治疗2周后，SOD活力显著增高（P<001），提示ALA能增强机体抗氧化应激的能力；MDA水平显著减少（P<001），表明ALA能清除过氧化脂质， 减轻氧化应激状态。

2型糖尿病是动脉粥样硬化的危险因素，脉搏波传导速度（PWV） 测定是评价动脉硬度和扩张性的简单方法，具有无创、重复性好、测量精确[8]等特点，是临床上评价动脉粥样硬化的常用指标。目前研究认为PWV和所测量节段的动脉弹性呈负相关，PWV值越大，表示动脉僵硬度越大，顺应性越差。PWV值越小，表示动脉僵硬度越小，顺应性越好。氧化应激是动脉粥样硬化形成的重要原因，抗氧化治疗可抑制低密度脂蛋白的氧化，有利于稳定斑块，也可通过减少斑块内基质的降解使斑块稳定。从而有助于防止动脉粥样硬化的形成[9]。本研究结果显示，观察组患者经过ALA治疗2周后，PWV显著下降（P<001），提示ALA能改善动脉僵硬度，延缓动脉粥样硬化的形成。

综上所述，我们认为，ALA能减轻DPN 患者的氧化应激，改善动脉僵硬度。

参 考 文 献

[1] Brownlee M.The pathobiology of diabetic complications： a unifying mechanism[J].Diabetes，2005，54（6）：16151625.

[2] Tesfaye S，Selvarajah D.Advances in the epidemiology， pathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy[J].Diabetes Metab Res Rev，2012，28 Suppl 1：814.

[3] Ghibu S，Richard C，Vergely C，et al.Antioxidant properties of an endogenous thiol：Alphalipoic acid，useful in the prevention of cardiovascular diseases[J].J Cardiovasc Pharmacol，2009，54（5）：391398.

[4] Liu F，Zhang Y，Yang M，et al.[Curative effect of alphalipoic acid on peripheral neuropathy in type 2 diabetes：a clinical study][J]. [Article in Chinese]Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2007，87（38）：27062709.

[5] Kovrazhkina EA.[Demyelinating polyneuropathies in patients with diabetes mellitus and chronic alcoholic intoxication][J].[Article in Russian].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2012，112（5）：4145.

[6] 廖二元.内分泌代谢病学[M].北京：人民卫生出版社，2012：1377.

[7] Balkis Budin S，Othman F，Louis SR，et al.Effect of alpha lipoic acid on oxidative stress and vascular wall of diabetic rats[J].Rom J Morphol Embryol，2009，50（1）：2330.

[8] 王 钢.脉搏波传导速度变化在动脉粥样硬化性疾病诊治中的意义[J].心血管康复医学杂志，2008，17（5）：507510.

[9] 张卫国，李 农，胡晓娟，等.α硫辛酸对臂踝脉搏波速度变化影响的干预研究[J].新疆医科大学学报，2010，33（9）：10561059.

（收稿日期：2014-01-22 修回日期：2014-04-16）

（编辑：梁明佩）

1.2 诊断标准

2型糖尿病诊断符合世界卫生组织（WHO）1999年标准。有周围神经病变临床症状、体征，肌电图检查存在周围神经病变。

1.3 排除标准

糖尿病急性并发症、急性感染、妊娠、脑卒中、心肌梗死、恶性肿瘤、严重心肝肾功能不全、近期服用调脂药或者维生素C或者维生素E等抗氧化的药物；慢性酒精中毒及有其他因素引起的神经病变。

1.4 治疗方法

所有患者均积极控制血糖，观察组给予 ALA 600 mg，加入100 ml生理盐水中避光静脉滴注，每日1次；对照组给予甲钴胺500 μg肌肉注射1次/d，两组均连续治疗2周。

1.5 观察指标

血清超氧化物歧化酶（SOD） 活力用黄嘌呤氧化酶法检测，血清丙二醛（MDA）水平用硫代巴比妥酸法检测。

1.6 脉搏波传导速度（PWV）测定

嘱患者在检查前1天停服降压药物，勿吸烟、 饮浓茶及咖啡。所有患者检查前安静休息15 min，采用日本Colin公司生产的VP1000全自动动脉硬化测定仪测定PWV。

1.7 统计学方法

采用SPSS 11.5统计分析软件，计量资料用均数±标准差（-±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验，P<005为差异有统计学意义。

2 结 果

与治疗前相比，对照组SOD显著升高，PWV显著下降（P<005），观察组SOD显著升高，MDA、PWV显著下降（P<0.01）；与对照组比较，治疗后观察组的SOD、MDA及PWV较对照组改善更为明显（P<005或0.01）。见表1。

3 讨 论

糖尿病周围神经病变是糖尿病最常见的并发症之一 ，其早期可表现为指端感觉异常，后期可出现运动神经受累，肌力减低甚至肌萎缩和瘫痪[4]，严重影响了患者的生活质量。糖尿病周围神经病变的发病机制十分复杂 ，研究结果显示氧化应激在糖尿病周围神经病变的发病中起着重要作用[5]。糖尿病状态下，活性氧（ROS）的产生及氧化应激水平升高，同机体抗氧化防御能力下降，可直接引起生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白及酶变性和DNA损害，最后导致细胞死亡或凋亡。研究提示，ROS亦是重要的细胞内信使，可以活化几乎所有已知的信号传导通路。在高糖状态下，线粒体电子传递链产生过多的ROS，通过抑制还原型辅酶Ⅱ（NADPH）活性，激活包括蛋白激酶（PKC）旁路、多元醇旁路、己糖胺旁路以及AGEs形成等机制，进而促使糖尿病并发症的发生[6]。有效改善氧化应激状态，能延缓甚至逆转糖尿病周围神经病变的进展。血浆SOD是检测体内氧化应激的指标之一，它是体内最重要的抗氧化酶之一，也是天然的氧自由基清除剂，能将体内氧化反应产生的过氧化氢还原为水，防止过氧化氢和氧自由基对机体组织细胞的损害，其活性测定可代表机体抗氧化与氧自由基清除能力。MDA是活性氧自由基与脂质反应后的产物，是检测体内氧化应激的另一指标。ALA 是强抗氧化剂， 可以清除大部分活性氧和氧自由基， 减轻机体氧化应激反应，提高机体抗氧化水平[7]，改善微循环状态，增加神经营养血管的血流量，治疗DPN。本研究显示，观察组患者使用ALA治疗2周后，SOD活力显著增高（P<001），提示ALA能增强机体抗氧化应激的能力；MDA水平显著减少（P<001），表明ALA能清除过氧化脂质， 减轻氧化应激状态。

2型糖尿病是动脉粥样硬化的危险因素，脉搏波传导速度（PWV） 测定是评价动脉硬度和扩张性的简单方法，具有无创、重复性好、测量精确[8]等特点，是临床上评价动脉粥样硬化的常用指标。目前研究认为PWV和所测量节段的动脉弹性呈负相关，PWV值越大，表示动脉僵硬度越大，顺应性越差。PWV值越小，表示动脉僵硬度越小，顺应性越好。氧化应激是动脉粥样硬化形成的重要原因，抗氧化治疗可抑制低密度脂蛋白的氧化，有利于稳定斑块，也可通过减少斑块内基质的降解使斑块稳定。从而有助于防止动脉粥样硬化的形成[9]。本研究结果显示，观察组患者经过ALA治疗2周后，PWV显著下降（P<001），提示ALA能改善动脉僵硬度，延缓动脉粥样硬化的形成。

综上所述，我们认为，ALA能减轻DPN 患者的氧化应激，改善动脉僵硬度。

参 考 文 献

[1] Brownlee M.The pathobiology of diabetic complications： a unifying mechanism[J].Diabetes，2005，54（6）：16151625.

[2] Tesfaye S，Selvarajah D.Advances in the epidemiology， pathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy[J].Diabetes Metab Res Rev，2012，28 Suppl 1：814.

[3] Ghibu S，Richard C，Vergely C，et al.Antioxidant properties of an endogenous thiol：Alphalipoic acid，useful in the prevention of cardiovascular diseases[J].J Cardiovasc Pharmacol，2009，54（5）：391398.

[4] Liu F，Zhang Y，Yang M，et al.[Curative effect of alphalipoic acid on peripheral neuropathy in type 2 diabetes：a clinical study][J]. [Article in Chinese]Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2007，87（38）：27062709.

[5] Kovrazhkina EA.[Demyelinating polyneuropathies in patients with diabetes mellitus and chronic alcoholic intoxication][J].[Article in Russian].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2012，112（5）：4145.

[6] 廖二元.内分泌代谢病学[M].北京：人民卫生出版社，2012：1377.

[7] Balkis Budin S，Othman F，Louis SR，et al.Effect of alpha lipoic acid on oxidative stress and vascular wall of diabetic rats[J].Rom J Morphol Embryol，2009，50（1）：2330.

[8] 王 钢.脉搏波传导速度变化在动脉粥样硬化性疾病诊治中的意义[J].心血管康复医学杂志，2008，17（5）：507510.

[9] 张卫国，李 农，胡晓娟，等.α硫辛酸对臂踝脉搏波速度变化影响的干预研究[J].新疆医科大学学报，2010，33（9）：10561059.

（收稿日期：2014-01-22 修回日期：2014-04-16）

（编辑：梁明佩）

1.2 诊断标准

2型糖尿病诊断符合世界卫生组织（WHO）1999年标准。有周围神经病变临床症状、体征，肌电图检查存在周围神经病变。

1.3 排除标准

糖尿病急性并发症、急性感染、妊娠、脑卒中、心肌梗死、恶性肿瘤、严重心肝肾功能不全、近期服用调脂药或者维生素C或者维生素E等抗氧化的药物；慢性酒精中毒及有其他因素引起的神经病变。

1.4 治疗方法

所有患者均积极控制血糖，观察组给予 ALA 600 mg，加入100 ml生理盐水中避光静脉滴注，每日1次；对照组给予甲钴胺500 μg肌肉注射1次/d，两组均连续治疗2周。

1.5 观察指标

血清超氧化物歧化酶（SOD） 活力用黄嘌呤氧化酶法检测，血清丙二醛（MDA）水平用硫代巴比妥酸法检测。

1.6 脉搏波传导速度（PWV）测定

嘱患者在检查前1天停服降压药物，勿吸烟、 饮浓茶及咖啡。所有患者检查前安静休息15 min，采用日本Colin公司生产的VP1000全自动动脉硬化测定仪测定PWV。

1.7 统计学方法

采用SPSS 11.5统计分析软件，计量资料用均数±标准差（-±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验，P<005为差异有统计学意义。

2 结 果

与治疗前相比，对照组SOD显著升高，PWV显著下降（P<005），观察组SOD显著升高，MDA、PWV显著下降（P<0.01）；与对照组比较，治疗后观察组的SOD、MDA及PWV较对照组改善更为明显（P<005或0.01）。见表1。

3 讨 论

糖尿病周围神经病变是糖尿病最常见的并发症之一 ，其早期可表现为指端感觉异常，后期可出现运动神经受累，肌力减低甚至肌萎缩和瘫痪[4]，严重影响了患者的生活质量。糖尿病周围神经病变的发病机制十分复杂 ，研究结果显示氧化应激在糖尿病周围神经病变的发病中起着重要作用[5]。糖尿病状态下，活性氧（ROS）的产生及氧化应激水平升高，同机体抗氧化防御能力下降，可直接引起生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白及酶变性和DNA损害，最后导致细胞死亡或凋亡。研究提示，ROS亦是重要的细胞内信使，可以活化几乎所有已知的信号传导通路。在高糖状态下，线粒体电子传递链产生过多的ROS，通过抑制还原型辅酶Ⅱ（NADPH）活性，激活包括蛋白激酶（PKC）旁路、多元醇旁路、己糖胺旁路以及AGEs形成等机制，进而促使糖尿病并发症的发生[6]。有效改善氧化应激状态，能延缓甚至逆转糖尿病周围神经病变的进展。血浆SOD是检测体内氧化应激的指标之一，它是体内最重要的抗氧化酶之一，也是天然的氧自由基清除剂，能将体内氧化反应产生的过氧化氢还原为水，防止过氧化氢和氧自由基对机体组织细胞的损害，其活性测定可代表机体抗氧化与氧自由基清除能力。MDA是活性氧自由基与脂质反应后的产物，是检测体内氧化应激的另一指标。ALA 是强抗氧化剂， 可以清除大部分活性氧和氧自由基， 减轻机体氧化应激反应，提高机体抗氧化水平[7]，改善微循环状态，增加神经营养血管的血流量，治疗DPN。本研究显示，观察组患者使用ALA治疗2周后，SOD活力显著增高（P<001），提示ALA能增强机体抗氧化应激的能力；MDA水平显著减少（P<001），表明ALA能清除过氧化脂质， 减轻氧化应激状态。

2型糖尿病是动脉粥样硬化的危险因素，脉搏波传导速度（PWV） 测定是评价动脉硬度和扩张性的简单方法，具有无创、重复性好、测量精确[8]等特点，是临床上评价动脉粥样硬化的常用指标。目前研究认为PWV和所测量节段的动脉弹性呈负相关，PWV值越大，表示动脉僵硬度越大，顺应性越差。PWV值越小，表示动脉僵硬度越小，顺应性越好。氧化应激是动脉粥样硬化形成的重要原因，抗氧化治疗可抑制低密度脂蛋白的氧化，有利于稳定斑块，也可通过减少斑块内基质的降解使斑块稳定。从而有助于防止动脉粥样硬化的形成[9]。本研究结果显示，观察组患者经过ALA治疗2周后，PWV显著下降（P<001），提示ALA能改善动脉僵硬度，延缓动脉粥样硬化的形成。

综上所述，我们认为，ALA能减轻DPN 患者的氧化应激，改善动脉僵硬度。

参 考 文 献

[1] Brownlee M.The pathobiology of diabetic complications： a unifying mechanism[J].Diabetes，2005，54（6）：16151625.

[2] Tesfaye S，Selvarajah D.Advances in the epidemiology， pathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy[J].Diabetes Metab Res Rev，2012，28 Suppl 1：814.

[3] Ghibu S，Richard C，Vergely C，et al.Antioxidant properties of an endogenous thiol：Alphalipoic acid，useful in the prevention of cardiovascular diseases[J].J Cardiovasc Pharmacol，2009，54（5）：391398.

[4] Liu F，Zhang Y，Yang M，et al.[Curative effect of alphalipoic acid on peripheral neuropathy in type 2 diabetes：a clinical study][J]. [Article in Chinese]Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2007，87（38）：27062709.

[5] Kovrazhkina EA.[Demyelinating polyneuropathies in patients with diabetes mellitus and chronic alcoholic intoxication][J].[Article in Russian].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2012，112（5）：4145.

[6] 廖二元.内分泌代谢病学[M].北京：人民卫生出版社，2012：1377.

[7] Balkis Budin S，Othman F，Louis SR，et al.Effect of alpha lipoic acid on oxidative stress and vascular wall of diabetic rats[J].Rom J Morphol Embryol，2009，50（1）：2330.

[8] 王 钢.脉搏波传导速度变化在动脉粥样硬化性疾病诊治中的意义[J].心血管康复医学杂志，2008，17（5）：507510.

[9] 张卫国，李 农，胡晓娟，等.α硫辛酸对臂踝脉搏波速度变化影响的干预研究[J].新疆医科大学学报，2010，33（9）：10561059.

（收稿日期：2014-01-22 修回日期：2014-04-16）

（编辑：梁明佩）