赵伟志 叶晓霞
【摘要】 目的:探讨乳腺浸润性微乳头状癌(IMPC)的临床病理特征、免疫组化表达、诊断及鉴别诊断。方法:对11例IMPC患者的临床病理资料进行观察分析,运用免疫组化方法分析这组病例ER、PR、Her-2、EMA、E-Cadherin、CD31、p53、Ki-67的表达。结果:11例IMPC患者无特殊临床症状和体征。特征性组织学表现为肿瘤细胞呈微乳头状或腺样排列,细胞呈里面朝外(inside-out)的排列方式;肿瘤细胞团由纤细的纤维组织分隔,形成主间质分离。印片细胞特征性形态学表现为桑葚体样细胞球表面细胞质呈微绒毛样改变。11例中7例有血管淋巴管癌栓,淋巴结转移率63.64%。免疫组化EMA线状表达于微乳头和腺样结构的外侧缘;E-Cadherin肿瘤细胞间连接面的细胞膜强表达,而间质面的细胞膜表达减弱。Ki-67表达率平均30.3%。ER阳性率81.81%,PR阳性率72.73%。Her-2阳性率(+++)18.18%。结论:IMPC为一种具有特殊形态学表现的高增殖、高转移潜能的乳腺癌。特征性组织形态学结合免疫组化E-Cadherin、EMA等检测有助于IMPC的诊断和鉴别诊断。
【关键词】 乳腺; 浸润性微乳头状癌; 病理学; 免疫组化
乳腺浸润性微乳头状癌(IMPC)是一种具有特殊的病理形态学表现、高度的淋巴结转移率和淋巴管侵袭性的罕见乳腺癌类型。在WHO 2003版及2012版乳腺肿瘤分类[1-2]中将其列为一种独立的组织学类型。本研究回顾性分析2009年1月-2013年10月在本院行手术治疗和会诊的11例IMPC患者的临床病理资料,并结合文献对其临床表现、病理形态特点、免疫表型、鉴别诊断进行探讨,以加强对该罕见乳腺癌的认识,防止误诊误治。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集本院2009年1月-2013年10月接受手术治疗的213例乳腺浸润癌患者,从中选取癌巢中伴有IMPC成分的6例患者,另收集本院病理科会诊中确诊IMPC的5例患者。其中IMPC成分在整个肿瘤中所占的比例>50%者2例,25%~49%者5例,<25%者4例。所有病例资料完整,10例行乳腺癌改良根治手术,1例行乳腺区段切除及腋下淋巴结清扫术,其中6例术中行肿块快速冰冻切片和细胞印片检查。
1.2 方法 6例于手术中取新鲜肿瘤组织行快速冰冻切片,同时于肿块最大切面行印片细胞学检查,HE染色,光镜观察。手术后标本经4%中性缓冲甲醛固定,梯度酒精脱水,二甲苯透明,石蜡包埋,常规切片,HE染色,采用光镜观察。选用ER、PR、Her-2、EMA、E-cadherin、CD31、p53、Ki-67抗体进行免疫组化染色,采用S-P法,DAB显色,免疫组化步骤均按照S-P即用型试剂盒说明书进行操作,用已知阳性切片做阳性对照,用PBS缓冲液代替一抗做阴性对照。抗体及试剂盒均购自福建迈新生物技术有限公司。
1.3 免疫组化阳性结果判断标准 以癌细胞出现棕褐色着色为阳性,其中ER、PR、p53、Ki-67阳性定位于细胞核;EMA、E-cadherin阳性定位于细胞膜;CD31阳性定位于细胞膜和/或胞质阳性。Her-2按照ASCO/CAP标准[3]进行评估,判定IHC3+的标准为>30%浸润性癌细胞膜呈全周的强着色。
2 结果
2.1 临床特征 11例IMPC患者均为女性,本院6例手术标本占同期乳腺癌的2.82%。年龄34~ 67岁,平均54.5岁。肿块直径1.3~4.5 cm,平均2.3 cm。左侧6例,右侧5例。其中7例可见血管淋巴管癌栓。发现发生腋下淋巴结转移者7例(63.64%),多淋巴结(>3个)转移者6例(54.55%)。
2.2 组织病理形态特征 IMCP在石蜡常规切片中大多数情况是与浸润性导管癌混合存在,其IMCP成分具有独特的病理形态学表现:肿瘤细胞呈微乳头状或小腺管状排列,微乳头簇中的细胞呈里面朝外(inside-out)极性倒转的排列方式,中央缺乏纤维血管轴心,其外缘毛糙呈锯齿状和或毛刺样改变[4]。肿瘤细胞团周围环绕间质空隙,类似于淋巴管侵犯,但腔隙内无内皮细胞被覆,腔隙之间有多少不等的纤维组织分隔[5],见图1。IMCP癌细胞核常为低到中级别,常伴有导管原位癌成分(微乳头型和筛状亚型)。淋巴结内转移灶形态与原发灶类似,见图2。在快速冰冻切片中病理形态表现为浸润性癌图像,未见到IMPC的特征性形态学表现。
图1 HE切片图
注:IMPC微乳头状结构及主间质分离(HE×100)
图2 IMPC淋巴结内转移图
注:转移癌细胞仍保持IMPC组织特点(HE×100)
2.3 细胞病理形态特征 IMPC印片细胞形态学常表现为细胞数量丰富,可见较多核大、核深染、核浆比增大的核异型癌细胞团,细胞质较少嗜中性,背景中可见较多的散在癌细胞,无双极裸核细胞。在肿瘤成分中IMPC成分占多数的病例中可见其细胞团多明显黏合成紧密的三维,桑葚体样细胞团,细胞团无纤维血管轴心,其内细胞相互聚集,彼此相嵌,其表面细胞质呈锯齿样毛刺样改变,见图3。
图3 IMPC细胞印片图
注:桑葚体样细胞球相互聚集,彼此相嵌,其表面细胞质呈微绒毛样改变(HE×200)
2.4 免疫组化 EMA与E-Cadherin 11例均阳性(100%),EMA表达于肿瘤微乳头的边缘和腺管样结构的外侧缘,瘤细胞胞质内不表达或呈微弱阳性表达,见图4。E-Cadherin肿瘤细胞间连接面的细胞膜强表达,而微乳头朝向间质面的细胞膜则表达减弱或消失[6],见图5。CD31标记显示肿瘤微乳头中央缺乏血管轴心。ER阳性9例(81.81%),见图6。PR阳性8例(72.73%)。Her-2阳性(+++)2例(18.18%)。Ki-67阳性表达定位于细胞核,标记指数为10%~70%,平均30.3%。p53阳性7例(63.64%)。
图4 EMA免疫组化图
注:右侧IMPC成分EMA表达于肿瘤微乳头的边缘和腺管样结构的外侧缘与图左侧浸润癌区域形成鲜明对照(IHC×100)
图5 E-Cadherin免疫组化图
注:黑色箭头所示IMPC成分E-Cadherin主要表达于肿瘤细胞间连接面的细胞膜与图右上方浸润癌区域形成鲜明对照(IHC×100)
图6 ER免疫组化图
注:图示IMPC成分ER呈强阳性表达(IHC×100)
3 讨论
乳腺癌是现在女性最常见的癌症,IMPC作为浸润性乳腺癌中的一种独立亚型,因其高度的淋巴管侵袭性和淋巴结转移率近年来受到广泛关注。1993年Siriaunkgul等[7]首次正式提出了IMPC的概念,并总结了其形态特征。IMPC在临床表现、大体检查、影像学检查方面与普通型浸润性导管癌无明显不同,只是初诊时发现腋窝淋巴结肿大的比例较高。IMPC诊断只有依靠病理医师的镜检观察。其独特的病理形态学特点可总结为以下3点:(1)微(假)乳头状或小腺管状排列的肿瘤细胞团,其中的细胞呈里面朝外(inside-out)极性倒转的排列方式;(2)纤细的纤维组织分隔,分隔带无内衬细胞;(3)肿瘤细胞团和分隔带之间有明显的腔隙形成主间质分离,付丽等[5]认为这种现象是两者的结合弱点,组织在固定、脱水等制片过程中出现的人工假象,本组研究在快速冰冻切片中未见到IMPC的特征性主间质分离表现,支持此观点。
IMPC显微镜下虽具有特征性的病理形态学表现,但由于单纯性IMPC很少见,IMCP在大多数情况是与浸润性导管癌混合存在,IMPC成分究竟占多大比例才诊断为IMPC一直存在争议,最新版2012版WHO乳腺肿瘤分类[2]仍然没有明确规定。Middleton等[8]认为IMPC成分应占75%以上才可诊断。Tsumagari等[9]报道,即使IMPC的成分不足肿瘤成分的10%,其淋巴结转移率和淋巴管侵犯也都明显高于不伴有IMPC成分的病例。国内付丽等[5]发现IMPC的成分即使小于25%或肿瘤直径<2 cm,其淋巴管侵犯、淋巴结转移率及转移个数也明显地高于对照组普通型浸润性导管癌。本组研究中IMPC的成分<25%者4例,其淋巴管侵犯、淋巴结转移率也较高,支持本观点。因此笔者提倡只要肿瘤有IMPC的成分,就应在诊断中报告,同时注明IMPC所占比例,以引起临床医师的充分注意。IMPC的发生率报告不一,为2.0%~7.5%不等[1-2,5],这可能与诊断标准不统一与取材规范性不同有关系。付丽等[5]报告一组采用术前没有活检的全乳腺切片检查的病例,IMPC发生率是6.2%,高于本组的2.82%,提示规范化的取材有助于发现IMPC成分。
IMPC的微阵列基因表达谱分析显示这些肿瘤应归入腺腔A型或B型,极少表达“基底样”标记物[2]。以往文献显示ER、PR和Her-2阳性表达率不一,特别是Her-2,可能与阳性判断标准、试剂差异和样本数有关,本组研究呈现高ER表达,符合腺腔A型或B型的免疫组化表达。本组Ki-67阳性表达率平均30.3%,表明癌细胞具有较高的增殖指数,有较高生长能力,与以往研究相似。癌细胞p53阳性表达率高,提示它在IMPC的发生、发展过程中起重要作用。
IMPC与乳腺微乳头状导管原位癌、浸润性乳头状癌、大汗腺癌、高分化管状腺癌、黏液癌这些预后较好的乳腺癌鉴别意义非常重要。微乳头状导管原位癌的乳头状结构位于导管基底膜内。浸润性乳头状癌为真性乳头,乳头中央可见纤维脉管轴心。大汗腺癌由胞浆丰富红染的大汗腺样细胞组成,可见顶浆分泌现象,表达GCDFP-15。高分化管状腺癌的腺管为真性腺管,EMA表达于腺管内腔面。黏液癌表面虽也可见有微绒毛,但癌细胞与间质之间常可见有分泌的黏液,而IMPC的间质腔隙透明没有黏液,黏液染色可助鉴别。最近有文献[10]报道了具有微乳头状结构的乳腺黏液癌,目前对于该乳腺黏液癌亚型的研究有限、分类不明,可能是单纯型黏液癌出现晚期复发和转移的重要原因。此外,IMPC还需与其他类型的浸润性癌由于固定不良造成的人工间隙和脉管内癌栓鉴别,其癌细胞异型性常比IMPC更加明显,缺少外缘毛糙呈锯齿状和或毛刺样改变的特点。总之,掌握好IMPC特征性病理形态特点结合EMA与E-Cadherin等标记物可以很好地与上述肿瘤鉴别。
总之,IMPC是一种具有特殊形态学表现的高增殖、高转移潜能的罕见乳腺癌,在日常外检中规范化的取材有助于发现浸润性导管癌中的IMPC成分,对该病的准确的病理诊断对正确治疗和提高预后具有非常重要的意义。
参考文献
[1] Tavassoli F A,Devilee P.World Health Organization classification of tumors.Pathology and genetics of tumors of the breast and female genital organs[M]. Lyon:LARC Press,2003:35-36.
[2] Lakhani S R,Ellis I O,Schnitt S J,et al.WHO classification of tumors of the breast.World health organization classification of tumors[M].4th ed.Lyon:IARC Press,2012:54-55.
[3] Wolff A C,Hammond M E,Schwartz J N,et al.American Society of Clinical Oncology/College of American pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer[J].J Clin Oncol,2007,25(18S):118-145.
[4]史尼特,科林斯.乳腺病理活检解读[M].北京:北京科学技术出版社,2010:263-265.
[5]付丽,付笑影,刘彤华.乳腺浸润性微乳头状癌的形态改变与生物学行为的关系[J].中华病理学杂志,2004,33(1):21-25.
[6]范宇,郎荣刚,王颖,等.乳腺浸润性微乳头状癌上皮性钙黏附素的表达及意义[J].中华病理学杂志,2004,33(4):308-311.
[7] Siriaunkgul S,Tavassoli F A.Invasive micropapillary carcinoma of the breast[J].Modern Pathology,1993,6(6):660-662.
[8] Middleton L P,Tressera F,Sobel M E,et al.Infiltrating micropapillary carcinoma of the breast[J].Modern Pathology,1999,12(5):499-504.
[9] Tsumagari K,Sakamoto G,Akiyama F,et al.The pathological diagnosis and clinical significance of invasive micropapillary carcinoma of the breast[J].Jpn J Breast Cancer,2001,16(3):441-447.
[10]刘芳芳,付丽.具有微乳头状结构的乳腺黏液癌的临床病理学特征及研究现状[J].临床与实验病理学杂志,2013,29(8):896-898.
(收稿日期:2014-03-13) (本文编辑:欧丽)
图4 EMA免疫组化图
注:右侧IMPC成分EMA表达于肿瘤微乳头的边缘和腺管样结构的外侧缘与图左侧浸润癌区域形成鲜明对照(IHC×100)
图5 E-Cadherin免疫组化图
注:黑色箭头所示IMPC成分E-Cadherin主要表达于肿瘤细胞间连接面的细胞膜与图右上方浸润癌区域形成鲜明对照(IHC×100)
图6 ER免疫组化图
注:图示IMPC成分ER呈强阳性表达(IHC×100)
3 讨论
乳腺癌是现在女性最常见的癌症,IMPC作为浸润性乳腺癌中的一种独立亚型,因其高度的淋巴管侵袭性和淋巴结转移率近年来受到广泛关注。1993年Siriaunkgul等[7]首次正式提出了IMPC的概念,并总结了其形态特征。IMPC在临床表现、大体检查、影像学检查方面与普通型浸润性导管癌无明显不同,只是初诊时发现腋窝淋巴结肿大的比例较高。IMPC诊断只有依靠病理医师的镜检观察。其独特的病理形态学特点可总结为以下3点:(1)微(假)乳头状或小腺管状排列的肿瘤细胞团,其中的细胞呈里面朝外(inside-out)极性倒转的排列方式;(2)纤细的纤维组织分隔,分隔带无内衬细胞;(3)肿瘤细胞团和分隔带之间有明显的腔隙形成主间质分离,付丽等[5]认为这种现象是两者的结合弱点,组织在固定、脱水等制片过程中出现的人工假象,本组研究在快速冰冻切片中未见到IMPC的特征性主间质分离表现,支持此观点。
IMPC显微镜下虽具有特征性的病理形态学表现,但由于单纯性IMPC很少见,IMCP在大多数情况是与浸润性导管癌混合存在,IMPC成分究竟占多大比例才诊断为IMPC一直存在争议,最新版2012版WHO乳腺肿瘤分类[2]仍然没有明确规定。Middleton等[8]认为IMPC成分应占75%以上才可诊断。Tsumagari等[9]报道,即使IMPC的成分不足肿瘤成分的10%,其淋巴结转移率和淋巴管侵犯也都明显高于不伴有IMPC成分的病例。国内付丽等[5]发现IMPC的成分即使小于25%或肿瘤直径<2 cm,其淋巴管侵犯、淋巴结转移率及转移个数也明显地高于对照组普通型浸润性导管癌。本组研究中IMPC的成分<25%者4例,其淋巴管侵犯、淋巴结转移率也较高,支持本观点。因此笔者提倡只要肿瘤有IMPC的成分,就应在诊断中报告,同时注明IMPC所占比例,以引起临床医师的充分注意。IMPC的发生率报告不一,为2.0%~7.5%不等[1-2,5],这可能与诊断标准不统一与取材规范性不同有关系。付丽等[5]报告一组采用术前没有活检的全乳腺切片检查的病例,IMPC发生率是6.2%,高于本组的2.82%,提示规范化的取材有助于发现IMPC成分。
IMPC的微阵列基因表达谱分析显示这些肿瘤应归入腺腔A型或B型,极少表达“基底样”标记物[2]。以往文献显示ER、PR和Her-2阳性表达率不一,特别是Her-2,可能与阳性判断标准、试剂差异和样本数有关,本组研究呈现高ER表达,符合腺腔A型或B型的免疫组化表达。本组Ki-67阳性表达率平均30.3%,表明癌细胞具有较高的增殖指数,有较高生长能力,与以往研究相似。癌细胞p53阳性表达率高,提示它在IMPC的发生、发展过程中起重要作用。
IMPC与乳腺微乳头状导管原位癌、浸润性乳头状癌、大汗腺癌、高分化管状腺癌、黏液癌这些预后较好的乳腺癌鉴别意义非常重要。微乳头状导管原位癌的乳头状结构位于导管基底膜内。浸润性乳头状癌为真性乳头,乳头中央可见纤维脉管轴心。大汗腺癌由胞浆丰富红染的大汗腺样细胞组成,可见顶浆分泌现象,表达GCDFP-15。高分化管状腺癌的腺管为真性腺管,EMA表达于腺管内腔面。黏液癌表面虽也可见有微绒毛,但癌细胞与间质之间常可见有分泌的黏液,而IMPC的间质腔隙透明没有黏液,黏液染色可助鉴别。最近有文献[10]报道了具有微乳头状结构的乳腺黏液癌,目前对于该乳腺黏液癌亚型的研究有限、分类不明,可能是单纯型黏液癌出现晚期复发和转移的重要原因。此外,IMPC还需与其他类型的浸润性癌由于固定不良造成的人工间隙和脉管内癌栓鉴别,其癌细胞异型性常比IMPC更加明显,缺少外缘毛糙呈锯齿状和或毛刺样改变的特点。总之,掌握好IMPC特征性病理形态特点结合EMA与E-Cadherin等标记物可以很好地与上述肿瘤鉴别。
总之,IMPC是一种具有特殊形态学表现的高增殖、高转移潜能的罕见乳腺癌,在日常外检中规范化的取材有助于发现浸润性导管癌中的IMPC成分,对该病的准确的病理诊断对正确治疗和提高预后具有非常重要的意义。
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[10]刘芳芳,付丽.具有微乳头状结构的乳腺黏液癌的临床病理学特征及研究现状[J].临床与实验病理学杂志,2013,29(8):896-898.
(收稿日期:2014-03-13) (本文编辑:欧丽)
图4 EMA免疫组化图
注:右侧IMPC成分EMA表达于肿瘤微乳头的边缘和腺管样结构的外侧缘与图左侧浸润癌区域形成鲜明对照(IHC×100)
图5 E-Cadherin免疫组化图
注:黑色箭头所示IMPC成分E-Cadherin主要表达于肿瘤细胞间连接面的细胞膜与图右上方浸润癌区域形成鲜明对照(IHC×100)
图6 ER免疫组化图
注:图示IMPC成分ER呈强阳性表达(IHC×100)
3 讨论
乳腺癌是现在女性最常见的癌症,IMPC作为浸润性乳腺癌中的一种独立亚型,因其高度的淋巴管侵袭性和淋巴结转移率近年来受到广泛关注。1993年Siriaunkgul等[7]首次正式提出了IMPC的概念,并总结了其形态特征。IMPC在临床表现、大体检查、影像学检查方面与普通型浸润性导管癌无明显不同,只是初诊时发现腋窝淋巴结肿大的比例较高。IMPC诊断只有依靠病理医师的镜检观察。其独特的病理形态学特点可总结为以下3点:(1)微(假)乳头状或小腺管状排列的肿瘤细胞团,其中的细胞呈里面朝外(inside-out)极性倒转的排列方式;(2)纤细的纤维组织分隔,分隔带无内衬细胞;(3)肿瘤细胞团和分隔带之间有明显的腔隙形成主间质分离,付丽等[5]认为这种现象是两者的结合弱点,组织在固定、脱水等制片过程中出现的人工假象,本组研究在快速冰冻切片中未见到IMPC的特征性主间质分离表现,支持此观点。
IMPC显微镜下虽具有特征性的病理形态学表现,但由于单纯性IMPC很少见,IMCP在大多数情况是与浸润性导管癌混合存在,IMPC成分究竟占多大比例才诊断为IMPC一直存在争议,最新版2012版WHO乳腺肿瘤分类[2]仍然没有明确规定。Middleton等[8]认为IMPC成分应占75%以上才可诊断。Tsumagari等[9]报道,即使IMPC的成分不足肿瘤成分的10%,其淋巴结转移率和淋巴管侵犯也都明显高于不伴有IMPC成分的病例。国内付丽等[5]发现IMPC的成分即使小于25%或肿瘤直径<2 cm,其淋巴管侵犯、淋巴结转移率及转移个数也明显地高于对照组普通型浸润性导管癌。本组研究中IMPC的成分<25%者4例,其淋巴管侵犯、淋巴结转移率也较高,支持本观点。因此笔者提倡只要肿瘤有IMPC的成分,就应在诊断中报告,同时注明IMPC所占比例,以引起临床医师的充分注意。IMPC的发生率报告不一,为2.0%~7.5%不等[1-2,5],这可能与诊断标准不统一与取材规范性不同有关系。付丽等[5]报告一组采用术前没有活检的全乳腺切片检查的病例,IMPC发生率是6.2%,高于本组的2.82%,提示规范化的取材有助于发现IMPC成分。
IMPC的微阵列基因表达谱分析显示这些肿瘤应归入腺腔A型或B型,极少表达“基底样”标记物[2]。以往文献显示ER、PR和Her-2阳性表达率不一,特别是Her-2,可能与阳性判断标准、试剂差异和样本数有关,本组研究呈现高ER表达,符合腺腔A型或B型的免疫组化表达。本组Ki-67阳性表达率平均30.3%,表明癌细胞具有较高的增殖指数,有较高生长能力,与以往研究相似。癌细胞p53阳性表达率高,提示它在IMPC的发生、发展过程中起重要作用。
IMPC与乳腺微乳头状导管原位癌、浸润性乳头状癌、大汗腺癌、高分化管状腺癌、黏液癌这些预后较好的乳腺癌鉴别意义非常重要。微乳头状导管原位癌的乳头状结构位于导管基底膜内。浸润性乳头状癌为真性乳头,乳头中央可见纤维脉管轴心。大汗腺癌由胞浆丰富红染的大汗腺样细胞组成,可见顶浆分泌现象,表达GCDFP-15。高分化管状腺癌的腺管为真性腺管,EMA表达于腺管内腔面。黏液癌表面虽也可见有微绒毛,但癌细胞与间质之间常可见有分泌的黏液,而IMPC的间质腔隙透明没有黏液,黏液染色可助鉴别。最近有文献[10]报道了具有微乳头状结构的乳腺黏液癌,目前对于该乳腺黏液癌亚型的研究有限、分类不明,可能是单纯型黏液癌出现晚期复发和转移的重要原因。此外,IMPC还需与其他类型的浸润性癌由于固定不良造成的人工间隙和脉管内癌栓鉴别,其癌细胞异型性常比IMPC更加明显,缺少外缘毛糙呈锯齿状和或毛刺样改变的特点。总之,掌握好IMPC特征性病理形态特点结合EMA与E-Cadherin等标记物可以很好地与上述肿瘤鉴别。
总之,IMPC是一种具有特殊形态学表现的高增殖、高转移潜能的罕见乳腺癌,在日常外检中规范化的取材有助于发现浸润性导管癌中的IMPC成分,对该病的准确的病理诊断对正确治疗和提高预后具有非常重要的意义。
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[8] Middleton L P,Tressera F,Sobel M E,et al.Infiltrating micropapillary carcinoma of the breast[J].Modern Pathology,1999,12(5):499-504.
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(收稿日期:2014-03-13) (本文编辑:欧丽)