脑膜瘤瘤周水肿发生机理研究进展

殷长江 综述，张荣伟 审校

(济南军区总医院神经外科，山东济南 250031)

脑膜瘤是颅内常见肿瘤，占颅内肿瘤的15%～20%，是起源于脑膜及脑膜间隙的衍生物。而伴发的脑膜瘤瘤周水肿(peritumoral brain edema，PTBE)是一种常见现象，是一种继发病理改变，是肿瘤的生物学效应之一，其发生率文献报道不一，其发生率约为50%～92%［1］。PTBE 能够加重占位效应，引起颅内压增高，严重威胁患者生命，也是影响脑膜瘤全切术后复发率的重要因素，与患者的预后也密切相关。PTBE 的发生机理一直存有争议，近年来，随着现代影像学技术的发展及广泛应用于临床，生化、免疫分子技术的提高，对PTBE 的机理研究取得了很大的进展，综述如下。

1 肿瘤形态、大小、位置及病理类型与PTBE 的关系

近年来，基于病人的资料和肿瘤特性等与脑膜瘤PTBE发生的多种因素研究报道很多，但得到的结果却不一致。比较认同的研究是PTBE 的发生与病人的年龄、性别等因素不相关，而与肿瘤生长的颅内位置、病理类型及分级却关系密切［2］。研究报道［3］认为不同部位颅内脑膜瘤因受周围颅骨结构的影响，其脑膜瘤PTBE 的发生率及水肿程度差别明显。由于受颅前中窝颅骨结构的影响，生长于其中的脑膜瘤相比颅后窝的脑膜瘤更易伴发PTBE，临床也常见，即使体积很小的颅前中窝的脑膜瘤，也会对邻近脑组织压迫明显。生长于大脑凸面及大脑镰旁的脑膜瘤，易压迫其周围的脑回流静脉或者静脉窦，其PTBE 发生率及程度也较颅底脑膜瘤明显增高。发生于小脑幕脑膜瘤和后颅窝脑膜瘤的PTBE 发生率较低或程度较轻，可能与后颅窝窝脑池对占位病变的缓冲空间更大，骨结构更平滑有关。以上也与脑组织受压理论的PTBE 发生机制相符。研究证实在各类型的脑膜瘤中，血管型和内分泌型脑膜瘤的PTBE 的发生率更高，推测可能与此种类脑膜瘤其分泌的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)丰富，及促进毛细血管生成并向周围脑组织浸润性生长有关。Mantle 等［4］通过研究脑膜瘤向周围浸润的几率和PTBE 的关系，发现存在直线相关性(r=0.96)，并且PTBE 发生的程度越高，脑浸润机会就越大。

2 蛋白因子在PTBE 形成过程中的作用

2.1 水通道蛋白-4 (AQP-4) 在脑组织中共有6 种水道蛋白表达，而水通道蛋白-4 (aquaporin-4，AQP-4)是含量最丰富的水通道蛋白，主要表达在脑组织毛细血管周围的神经胶质界膜、星形细胞足突、室管膜细胞上［5］。通过对敲除AQP-4 基因小鼠的实验证实［6］。AQP-4 在中枢神经系统主要有三个作用:(1)AQP-4 的缺乏能加重血管源性脑水肿的发生率和程度，主要参与血管性脑水肿的形成及发展;(2)通过对敲除了AQP-4 基因小鼠的星形胶质细胞的研究［7］发现，AQP-4 参与星形胶质细胞的移动;(3)通过参与神经细胞膜上通道的开放，从而改变神经系统的兴奋性。

彭龙等［8］分析了70 例AQP-4 与脑膜瘤PTBE 之间的关系，AQP-4 在无水肿组阳性表达率为38.5%，而在水肿组则为90.9%;且在水肿组中，AQP-4 的表达水平和PTBE 发生的程度成正相关性。这表明了AQP-4 的高表达与脑膜瘤PTBE 的形成有密切的关系。推测高表达的AQP-4，引起脑膜瘤内水分子的转运，使瘤内的静水压增大，导致瘤内的水分子因压力差向瘤周渗透，使PTBE 形成。

2.2 VEGF/VPF 血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)最早由Senger 等用层析法发现，是一种活性肝素结合蛋白，分子量为34-42KD。而VEGF 最早从正常牛垂体滤泡细胞分离出来的，可以选择性促进分裂内皮细胞的一种蛋白。由于编码生成VEGF 和VPF 的基因及氨基酸结构差别不大，习惯上合称为VEGF/VPF。脑膜瘤的一个显著特征就是含有丰富的异常新生血管，大量的研究证明肿瘤如果没有新生血管网的长入，其直径一般不会超过2～3 cm。VEGF 通过与其受体特异性结合并特异性作用于肿瘤血管内皮细胞，使内皮细胞大量增生，促进生成丰富的异常新生血管，使脑膜瘤形成并增殖，所以VEGF 在脑膜瘤的生长和转移中发挥重要作用。超微研究表明，脑膜瘤的PTBE 和脑胶质瘤的血管源性水肿类似，PTBE 是以血管源性脑水肿为主的观点得到多数学者的认同。

研究［9-10］表明VEGF 与脑膜瘤PTBE 的形成密切相关。Goldman 等［11］对37 例脑膜瘤进行回顾性研究，证实了VEGF 与PTBE 的发生存在显著相关性，并通过免疫组化，亦证明了VEGF 的免疫活性与PTBE 明显相关。Ding等［12-13］通过对脑膜瘤和瘤周组织VEGF 蛋白及其mRNA 的表达研究发现，脑膜瘤组织中VEGF 蛋白及其mRNA 均表达阳性。这表明了PTBE 是由瘤组织分泌的VEGF 引起的。

2.3 炎症细胞的浸润 血小板活化因子(platelet activating factors，PAF)是一种强效生物活性磷脂，主要由血小板和白细胞产生，可以引起血小板、中性粒细胞聚集并产生大量炎症介质，增强血管的通透性，对PTBE 的形成有重要作用。Hirashima 等［14］通过免疫组化研究发现PAF 定位于脑膜瘤间质，并且PAF 与PTBE 的EI 呈显著的相关性(r=0.896，P ＜0.001)，认为是由于浸润的白细胞释放的PAF对PTBE 的形成起重要作用，而不是肿瘤自身释放的PAF引起的。临床上通过对颅脑创伤的病人进行早期的PAF 拮抗剂治疗，对比发现无论是颅脑CT、MRI 影像学上或是腰椎穿刺测量脑脊液压力上，治疗组外伤后脑水肿均有不同程度减轻，推测这与PAF 拮抗剂可以减少炎症细胞的聚集，减轻血脑屏障的通透性有关。以上研究也说明了PAF 在PTBE 的形成上有显著的作用。

2.4 白细胞介素-6 (IL-6)的作用 白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)是由多种细胞分泌的炎症介质。研究发现IL-6 在体外模型的的主要作用是通过降低参与构成血脑屏障内皮细胞膜的跨膜电阻，从而改变其的形态，使血脑屏障的通透性增加，表现为辣根过氧物酶呈广泛性渗出。此外IL-6 还可以促进血管内皮下胞生长因子(VEGF)和金属基质蛋白酶9 (matrix metalloproteinases-9，MMP-9)的分泌［13，15］353-357。VEGF 对PTBE 的形成起重要作用已得到证实，而MMP-9 对PTBE 形成的主要作用是可降解脑毛细血管的基质膜，使肿瘤的毛细血管化程度增加，破坏肿瘤-脑组织界面的血脑屏障，加重脑水肿。Park 等［2］73-80对36 例良性脑膜瘤进行了回顾性研究，经逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)和免疫组化学染色对比水肿组和无水肿组肿瘤细胞的胞浆内IL-6mRNA 的表达水平，结果显示水肿组((EI ＞0.2)的IL-6mRNA 蛋白表达水平是无水肿组EI ＜0.2，P=0.011)的7.72 倍，这一结果也表明IL-6 对PTBE 的形成要重要作用。

2.5 类固醇激素及其受体 经不同学者应用不同分析法研究，认同脑膜瘤是激素依赖性肿瘤，脑膜瘤中存在雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及一定水平的雄激素受体(AR)。在已证实的三种类固醇受体中，雄激素和孕激素对脑膜瘤细胞生长、分化等具有重要作用。并推测类固醇性激素引起与PTBE 的原因有可能是［16］:(1)脑膜瘤血管在类固醇激素的刺激下生长增加，新生的异常血管因结构不全，其通透性也增加;(2)类固醇激素与其受体特异性结合后，促进了肿瘤组织的生长，易形成PTBE;(3)孕激素和PR 受体结合后，肿瘤可产生多种生物活性物质，从而破坏血脑屏障，引起PTBE。

3 软脑膜血供在PTBE 形成中的作用

近年，脑膜瘤PTBE 被认同是血管源性脑水肿。软脑膜供血的实质是瘤-脑界面的一种破坏，界面之间有脑血管的穿过或者被肿瘤组织浸润。由于瘤-脑界面间有脑血管的穿过，且穿过血管多为增生化的异常血管，其通透性高，可使肿瘤组织产生的致水肿物质渗入肿瘤间质。肿瘤组织浸润导致的瘤-脑界面的破坏，又可使软脑膜和蛛网膜的连续性受到破坏，致水肿的大分子物质可深入瘤周正常的脑组织，形成PTBE。在临床工作中行伴发PTBE 的脑膜瘤切除手术时也发现，其脑血管穿出脑-肿瘤界面发生率比无水肿的要高，以上也支持了上述观点。Bitzer 等［17］对74例脑膜瘤进行回顾性研究，结果发现49 例伴发PTBE 的脑膜瘤中有46 例可见软膜血供，符合率高达96%，并且水肿也主要发生在软脑膜血供丛的范围内;在没有PTBE 的25例中都没有发现软膜血供。这些结果表明软脑膜血供成是形成PTBE 的重要条件。

4 引流静脉在PTBE 形成中的作用

有理论一度认为，肿瘤压迫脑引流静脉致使静脉瘀滞，肿瘤静水压增加，从而引起脑水肿，是形成PTBE 的重要原因。但在临床工作中却经常发现存在大肿瘤却小水肿，或小肿瘤却大水肿的现象，这一理论却不能解释。Bitzer等［18］对PTBE 的发生与静脉受阻的关系研究中，回顾性分析了134 例136 个颅内脑膜瘤的脑血管造影情况，对受肿瘤影响的脑皮质静脉、大脑浅中静脉(Sylvian 静脉)、深静脉、桥静脉、穿髓静脉和硬膜静脉窦进行评价分析，研究发现受肿瘤压迫影响累及脑皮层静脉、桥静脉和硬膜窦的PTBE 的发生率和平均水肿指数EI (肿瘤/PTBE 容积比)与无引流静脉受阻(对照组)统计学无差异。而合并有大脑浅中静脉改变和并有发育不良穿髓的脑膜瘤与无这些静脉受累的脑膜瘤平均EI 明显增高。结果认为肿瘤引起静脉的受阻不是大多数PTBE 形成的主要作用，而在伴发PTBE的脑膜瘤病例中，如有累及大脑浅中静脉或有发育不良的穿髓静脉这些静脉引流改变，则可加重PTBE。张荣伟等［19］通过对45 例窦旁脑膜瘤采用320 层CT 灌注研究，将灌注成像与CTA 图像融合后发现，水肿组肿瘤的回流静脉在近肿瘤端迂曲粗大明显，而近矢状窦端相对直，与周围正常桥静脉比较也无明显变粗;而无水肿组无类似情况发生。结果推测由于瘤组织血液回流不畅直接导致组织微循环压力增高，脑膜瘤的渗透性增加，导致致水肿物质渗入肿瘤间质，在出现肿瘤-脑屏障破坏和正压力梯度情况下，液体随之渗入瘤周组织而引发PTBE。

5 水动力学改变在PTBE 形成的作用

水流动力学理论认为脑膜瘤血管通透性增加，使血管内的致水肿物质渗透到肿瘤细胞间隙，而当瘤-脑界面又出现破坏时，肿瘤间隙的这些致水肿物质及水肿液又会渗透到瘤周的脑实质内，这是形成PTBE 的重要原因。Bitzer等［20］通过对20 例脑膜瘤中的17 例注入对比剂后总结，注入对比剂后在不同的时间点(注射后3.5 h、6.5 h)观察，水肿区都有增强，且水肿区容积的大小与对比剂的扩散距离相关联，水肿愈肿其对比剂扩散距离越远，并认为伴发PTBE 的脑膜瘤，增强时对比剂更容易从肿瘤间隙向肿瘤周围的脑组织渗透，这提示水动力学的改变对脑膜瘤PTBE 的发生起重要作用。张荣伟等［20］142-145通过对45 例窦旁脑膜瘤采用320 层CT 灌注成像发现，水肿组和无水肿组肿瘤组织的脑血流量(CBF)、脑血容量(CBV)、平均通过时间(MTT)的值无显著差别(P ＞0.05)，水肿组肿瘤组织的达峰时间(TTP)明显大于无水肿组(P ＜0.01)，水肿组瘤周脑组织的TTP 也明显大于无水肿组，TTP 色阶图上瘤周水肿组织可见与正常脑组织明显差别。TTP (达峰时间)是对比剂经团注后到所测组织对比浓度达到峰值的时间。并推测TTP 的差别是产生PTBE 的重要因素，这一观点也支持了水动力学的改变对脑膜瘤瘤周水肿的发生起重要作用。

综上所述，任何一种因素或观点都不能单独、全面解释PTBE 的形成与发生的全过程，是多种因素相互综合作用的结果。相信随着生化、免疫分子技术的提高，现代影像学技术的发展及广泛应用于临床，对PTBE 的形成及其发展机制将会有更深入的认识，有助于寻求一些疗效确切并且副作用小的化学药物，用于抑制肿瘤的生长及复发;有助于术前评估肿瘤切除难度，增加肿瘤全切率，减少手术并发症，降低复发率。

［1］Pack SH，Kim CY，Kim YY，et al.Correlation of and biological parameters with peritumoal edema in meningioma ［J］.Neurooncol，2002，60:235-245.

［2］Park KJ，Kang SH，Chae YS，et al.Influnce of-6 on the development of peritumoral brain edema in meningiomas ［J］.J Neurosurg，2010，112 (1):73-80.

［3］Gurkanlar D，Er U，Sanli M，et al.Peritumoral brain edema in intracranial meningiomas ［J］.J Clin Neurosci，2005，12(7):750-753.

［4］Mantle RE，Lach B，Delgado MR，et al.Predicting the probability of meningiomas recurrence based on the quantity of peritumoral brain edema on computerized tomography scanning ［J］.J Neurosurg，1999，91 (3):375-383.

［5］陈坚，郝晓伟.VEGF 及PCNA 与脑膜瘤瘤周水肿的相关性研究［J］.中国临床神经外科杂志，2001，6 (1):28-29.

［6］Verkman AS，Binder DK，Bloch O，et al.Three distinct roles of aquaporin-4 in brain function revealed by knockout mice［J］.Biochhim Biophys Acta，2006，1758:1085-1093.

［7］Marley GT，Binder DK，PapadopoulosMC，et al.New insights into water transport and edema in the central nervous system from phenotype analysis of aquaporin-4 null mice ［J］.Neuroscience，2004，129 (4):981-989.

［8］彭龙，周东，侯庆石.等.水通道蛋白-4 与脑膜瘤瘤周水肿的关系［J］.中国临床神经外科杂志，2012，17 (2):94-96.

［9］Otsuka S，Tamiya T，Ono Y，et al.relationship between peritumoral brain edema and the expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in intracranial meningiomas ［J］.J Neurooncol，2004，70 (3):249-257.

［10］Ding YS.Wang HD，Tang K，et al.Expression of vascular endothelial growth factor in human meningiomas and peritumoral brain areas ［J］.Ann Clin Lab Sci，2008，38 (4):344-351.

［11］Goldman CK，Bharara S，Palmer CA，et al.Brain edema in meningiomas is associated with increased vascular endothelial growth factor expression ［J］.Neurosurgery，1997，40 (6):1269.

［12］Ding YS，Wang HD，Tang K，et al.Expression of vascular endothelial growth factor in human meningiomas and peritumoral brain areas ［J］.Ann Clin Lab，2008，69 (4):350-355.

［13］Rodriguez M，Gastillo J，Role of infammatory markers in brain ischemia［J］.Curr Opin Neeurol，2008，21 (3):353-357.

［14］Hirashima Y，Hayashi N，Fukuda O，et al.Pletlet-activating factor and edema surrounding meningiomas ［J］.Neurosurgery，2009，15 (5):561-566.

［15］Cohen T，Nahari D，Cerem LW，et al .Interleukin 6 induces the expression of vascular endotheial growth factor［J］.J Biol Chem，1996，271 (2):736-774.

［16］任军，裘明德.脑膜瘤性激素受体与瘤周水肿生物特性研究进展［J］.现代健康，2000，4 (12):44-45.

［17］Bitzer M，Wockel L，Kuft AR，et al.The importance of pial blood supply to the development of peritumoral brain edema in meningiomas ［J］.J Neurosurgy，1997，87 (3):368-373.

［18］Bitzer M，Topka H，Morglala M，et al.Tumor-ralated venous obstruction and development of brain edema in meningioma［J］.1998，42，(4).730-737.

［19］张荣伟，许峰，袁绍纪，等.320 层CT 对窦旁脑膜瘤瘤周水肿的灌注研究［J］.中华神经外科疾病研究杂志，2013，12 (2):142-145.

［20］Bitzer M，Nagele T，Geist-Barth B，et al.Role of hydrodynamic processes in the pathogenesis of peritumoral brain edema in me ningiomas ［J］.J Neurosurgy，2000，93 (4):594.