呼吸机相关性肺炎诊治新进展

邓 磊 综述，梁宗安 审校

(四川大学华西医院呼吸科，四川 成都 610041)

呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)指气管插管或气管切开患者在接受机械通气48小时后发生的肺炎。撤机、拔管48小时内出现的肺炎，仍然属于VAP。呼吸机治疗是重症监护病房最常使用的抢救治疗措施之一。日益增多的呼吸衰竭患者，大多需要呼吸机治疗达到改善呼吸功能，从而挽救生命的目的。可是，随着呼吸机的使用不断增多，与之相关的VAP的发生率也在逐年增加。根据患者人群的不同，VAP的患病率在6%～52%，国外资料报道病死率为20% ～71%［1］。并发VAP的患者在ICU的住院时间和总住院时间均明显延长，住院费用明显增加。2013年中华医学会重症医学分会发布了最新的VAP诊断、预防和治疗指南，旨在对我国ICU内机械通气患者VAP的诊断、预防和治疗方面的管理达成共识。本文通过对该指南的分析，以及结合国内外近几年关于VAP诊治的研究进展，作如下综述。

1 VAP的诊断

VAP的诊断标准尚不统一，目前的诊断方法主要依据两方面内容:一是根据患者的病史、体格检查、影像学检查判断是否存在肺炎;二是结合是否有明确的病原学证据。可是，由于临床表现、影像学检查缺乏特异性，同时，由于多种病原学检测方法，如气管内吸引、经纤维支气管镜采样、血培养和胸腔积液培养、盲法支气管肺泡灌洗等［2］，目前尚无统一标准，因此，导致诊断的困难性。而目前较明确的诊断金标准，即肺组织的活检培养，由于其有创性、临床操作取材的困难性，以及患者和家属的依从性较差，导致临床上很难进行及时的操作，为早期诊断和治疗带来困难。不过，根据现有的研究证据，VAP的诊断仍然主要依据临床表现、影像学检查及病原学证据。而近年来一些与感染相关的生物标志物检测可提高临床对感染的识别，其对VAP的诊断意义值得关注。

1.1 临床诊断 ①胸部X射线影像可见新发生的或进展性的浸润阴影。②同时满足以下至少2项内容:体温＞38℃或＜36℃;外周血白细胞计数＞10×109/L或＜4×109/L;气管支气管内出现脓性分泌物，需除外肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、肺结核、肺栓塞等疾病。

1.2 病原学诊断 病原学的诊断包含两个方面的内容:一是标本的留取;二是检测方法的选择。从标本的留取来看，主要涉及气管导管内吸引(endotracheal aspiration，ETA)、经气管镜保护性毛刷(protected specimen brush，PSB)，以及经气管镜支气管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage，BAL)三个方面内容。ETA操作简便，取样快、费用低为其优点，但由于容易出现上气道内细菌的污染，导致结果特异性差异较大。PSB和BAL为有创性操作，但正因如此，其特异性较ETA更高。目前有研究表明，通过PSB和BAL留取标本做定量培养的病原学诊断方法，较ETA更准确［3］。从检测方法的选择来看，主要涉及气道分泌物定量培养及分泌物涂片检查。定量培养对于VAP的诊断敏感性、特异性均较高，但培养耗时较长，不利于VAP的早期诊断和指导初始抗菌药物的选择。分泌物的涂片虽然敏感性和特异性较定量培养低，对疑诊VAP的患者其病原学诊断参考价值有限，但有研究显示分泌物涂片仍然能够达到80%的敏感性和特异性［4］。

结合以上分析，目前对于VAP的病原学诊断标准为:满足以下4项内容中任一项结果:①ETA定量培养分离细菌菌落计数≥105CFU/ml;②PSB定量培养分离细菌菌落数计数≥103CFU/ml;③BAL定量培养分离细菌菌落数计数≥104CFU/ml;④阳性的脓液或血定量培养结果［5］。

1.3 生物标志物检测 C反应蛋白(CRP)是一种由肝脏合成的急性反应蛋白，一般在感染开始4～6小时后增高，血浆CRP水平可以反映机体感染的严重程度［6］。动态监测VAP患者的CRP变化，有助于指导抗菌药物的使用。可作为VAP严重程度的生物标志物监测方法之一。但由于CRP在非感染性疾病中也常升高，因此其对于VAP的特异性较低。降钙素原(PCT)近几年在临床上的应用非常广泛。其作为一种炎症反应的指标，在感染早期即迅速增高，且半衰期较长，可以作为诊断肺炎的生物标志物。目前已有大量研究结果证实，PCT可用于社区获得性肺炎(CAP)的诊断，但目前有关HAP的相关研究相对较少。Duflo等［7］首次观察了血清及BALF中PCT对VAP的诊断价值，研究发现VAP患者血清PCT浓度明显高于非VAP患者。但由于缺乏高质量的RCT研究，目前尚无证据证实PCT有助于 VAP 的诊断［8，9］。1，3-β-D 葡聚糖(BG)和半乳甘露聚糖(GM)目前已作为临床上诊断侵袭性真菌感染的重要生物标志物。对于伴有真菌感染的VAP患者，BG和GM可作为临床参考指标。但目前研究仅限于有免疫功能抑制的患者，对于免疫功能正常的患者尚无更多证据［10，11］。

2 VAP的治疗

VAP在临床工作中的重点在于预防，其次才是治疗。高龄患者、入住ICU时间长、机械通气时间长、未留置胃管、床头未抬高、神志昏迷、使用糖皮质激素等均是可能导致VAP发生的危险因素。通过对器械、操作、药物等环节的监管，可有效的预防VAP的发生。可是即便如此，VAP的患病率、病死率仍在逐年增加。对于VAP的治疗，也逐渐成为医务工作者需要关注的焦点。目前针对VAP的治疗，主要包括抗生素治疗、免疫治疗、物理治疗及营养支持治疗四个方面内容。现逐一阐述如下。

2.1 抗生素治疗 VAP根据发生时间的早晚，分为早发性VAP(early-onset pneumonia，EOP)和晚发性VAP(late-onset pneumonia，LOP)。早发性 VAP是指气管插管4天内发生的VAP;而晚发性VAP指气管插管5天后发生的VAP。有研究报道:两种VAP的发生机制、致病菌和预后是有所不同的［12，13］。EOP 多为敏感菌，常由于气管插管时将病原菌带入到下呼吸道，以及误吸所引起，常见菌多为咽部常驻菌，如:肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等;而LOP多为耐药菌，常由于胃、十二指肠定植菌的逆行、误吸或移位引起，常为院内耐药菌，以G－菌多见，如:铜绿假单胞菌、产ESBL的肠杆菌、不动杆菌等。由于两种VAP的病原菌特点不同，临床抗生素的治疗选择也就存在差异。EOP开始给予经验性抗感染治疗时，结合患者VAP特点、机体免疫情况，可选择敏感的单药抗感染治疗，而无需选择广谱抗生素治疗，这样可很好的降低药品费用、并且减少耐药性的发生。而LOP开始给予经验性治疗时，多选择广谱抗生素，以确保疗效，以及减少诱导耐药菌产生的机会［14］，若考虑存在多重耐药菌，可考虑联合用药治疗。对于抗生素的使用时间，推荐一般疗程为7～10天，若患者抗感染效果不佳、存在严重的免疫功能缺陷，以及多重耐药菌的感染，可适当延长抗感染治疗时间。

2.2 免疫治疗 免疫功能紊乱是导致病原体直接入侵引起严重感染的重要发病机制。孙成栋等［15］发现医院获得性肺炎患者Thl/Th2细胞免疫失衡、Th2细胞优势和抗炎反应过度是加重肺部感染的重要原因。因此加强免疫调理和免疫干预成为治疗VAP患者严重感染的一个重要手段。而目前临床上使用较多的乌司他丁等免疫治疗药物，在针对VAP的治疗中，可明显抑制炎性介质的释放，改善严重感染引起的患者细胞免疫功能低下及免疫失衡，保护炎性介质对机体损伤，促进机体重要脏器功能的恢复［16］。

2.3 物理治疗 VAP患者物理治疗的核心内容是通过物理的方法促进下呼吸道分泌物的引流，促进肺部感染的控制。常用的物理方法包括床头抬高、体位引流(俯卧位通气等)、震动排痰(震动排痰仪、动力床等)、呼吸锻炼(咳嗽训练)等。床头抬高早在1999年由Drakulovic等［17］提出对于VAP的预防有重要作用。其后美国胸科学会及加拿大重症监护试验中心及疾病控制与预防中心也提出床头抬高30°～45°可有效预防VAP，尤其对于肠内营养患者，可减少胃内容物反流导致的误吸发生。但随后也有相关研究［18］证实床头抬高45°与25°对VAP的发病率没有明显差异，同时，也有研究［19］指出多数患者无法耐受持续床头抬高45°，但至少可以证实床头抬高可有效降低VAP的发病率。而对于俯卧位通气，早期的RCT研究证实了其有效性，不过最新的研究［20］对其却提出了质疑，认为俯卧位通气相对于仰卧位通气，不能降低VAP的发病率及病死率。而震动排痰及呼吸锻炼，目前已有多项研究［21］证实其可降低VAP的发病率。最后需要提出的是，美国健康促进研究所的研究［22］显示对于机械通气的患者，进行每日唤醒可直接降低VAP的发病率，这在物理治疗当中也是尤其重要的内容。

2.4 营养支持治疗 VAP患者在严重感染等因素的作用下，出现全身代谢功能的紊乱，营养状况迅速下降，免疫功能受损，更进一步导致感染的难以控制，形成恶性循环。给予危重呼吸衰竭患者短期合理营养支持能改善患者营养状态及免疫功能，为提高危重患者的抢救成功率提供有效的方法和手段［23］。从营养支持的途径来看，胃肠道营养更符合生理状态，为首选的营养支持途径。早期给予肠内营养，可有效维护肠道黏膜屏障功能、防止肠道菌群的易位。但是由于上呼吸机患者很容易出现腹胀、反流等情况的发生，所以行肠内营养的同时，需要注意胃内容物的反流误吸导致肺炎加重的可能。

综上所述，VAP的诊治包含内容较多。诊断方面主要依据患者病史、临床表现、影像学检查、实验室检查、病原菌的检测，以及相关生物标志物的检测。治疗方面主要采取抗生素治疗、免疫治疗、物理治疗及营养支持治疗。面对VAP患病率、病死率的逐渐增加，医务工作者应该作好早预防、早诊断、积极治疗的准备，切实做好VAP的防治工作，从而降低VAP的病死率。

［1］Cook D.Ventilator-associated pneumonia:Parspectives on the burdenofillness［J］.Intensive Care Med，2002，26(1):31-37.

［2］Fujitani S，Aspirates E，Shigeki，et al.Diagnosis of ventilator-associated pneumonia:focus on nonbronchosco-pictechniques(nonbronchscopic bronchoalveolar lavage，includingmini-BAL，blinded protected specimen brush，and blinded bronchial sampling)and endotracheal aspirates［J］.JIntensive Care Med，2006，21:17-21.

［3］Canadian Critical Care Trials Group.A randomized trial of diagnostic techniques for ventilator-associated pneumonia［J］.N Engl JMed，2006，355:2619-2630.

［4］Brasel KJ，Allen B，Edmiston C，et al.Correlation of intraeellular organismswith quantitative endotracheal aspirate［J］.JTrauma，2003，54:141-144.

［5］Torres A，Fàbregas N，Ewig S，et al.Samplingmethods for ventilatorassociated pneumonia:validation using different histologicand microbiological references［J］.Crit Care Med，2000，28:2799-2804.

［6］Seligman R，Meisner M，Lisboa TC，et al.Decreases inprocalcitonin and C-reactive protein are strong predictors of survival in ventilatorassociated pneumonia［J］.Crit Care，2006，10(5):R125.

［7］Duflo F，Debon R，Monneret G，et al.Alveolar and serumprocalcitonin:diagnostic and prognosticvaluein ventilator associated pneumonia［J］.Anesthesiology，2002，96:74-79.

［8］Stolz D，Smymios N，Eggimann P，et al.Procalcitonin forreduced antibiotic exposure in ventilator-associated pneumonia:arandomised study［J］.Eur Respir J，2009，34:1364-1375.

［9］Zielmska-Borkowska U，Skirecki T，Zlotomwicz M，et al.Proealcitonin in early onset ventilator-associated pneumonia［J］.JHosp Infect，2012，81:92-97.

［10］Meersseman W，Lagrou K，Maenens J，et al.Galactomannan inbronchoalveolar lavage fluid:a tool for diagnosing aspergillosis in intensive care unit patients［J］.Am JRespir Crit Care Med，2008，177:27-34.

［11］Acosta J，Catalan M，del Palacio-Peréz-Medel A，et al.Aprospective comparison of galactomannan in bronchoalveo1ar lavage fluid for the diagnosis of pulmonary invasive aspergillosisinmedicalpatientsunder intensive care:comparison with the diagnostic performance of galactomannan and of(1-3)-B-d-glucanchromogenic assay in serum samples［J］.Clin MicrobiolInfect，2011，17:1053-1060.

［12］American Thoracic Society.Guidelines for themanagement of adults with hospital-acquired，ventilator-associated，and healthcare-associated pneumonia［J］.Am JRespir Crit Care Med，2005，171:388-416.

［13］徐锋，阎锡新，梁希军.呼吸机相关性肺炎的流行病学和诊治进展［J］.国际呼吸杂志，2009，29(14):880-883.

［14］Rotstein C，Evans G，Born A，et al.Clinical practice guidelinesfor hospital-acquired pneumonia and ventilator-associatedpneumonia in adults［J］.Can J Infect Dis Med Microbiol，2008，19:19-53.

［15］孙成栋，刘斯，李真，等.医院获得性肺炎重症患者辅助性T细胞亚群和降钙素原变化及相关性分析［J］.中国危重病急救医学，2012，24(1):100-102.

［16］杨国辉，丁可峰.免疫功能测定及免疫干预在呼吸机相关性肺炎患者的临床意义［J］.中华实验外科杂志，2013，30(8):1615-1618.

［17］Drakulovic MB，Torres A，Bauer，TT，etal.Supine body position asa risk factor for nosocomial pneumonia in mechanically Ventilated patients:a randomised trial［J］.Lancet，1999，354:1851-1858.

［18］Keeley L.Reducing the risk of ventilator-aoquired pneumonia through head of bed elevation［J］.Nurs Crit Care，2007，12:287-294.

［19］van Nieuwenhoven CA，Vandenbroucke-Grauls C，van Tiel FH，et al.Feasibility and effects of the semirecumbent position to prevent ventilator-associated pneumonia:a randomized study［J］.Crit Care Med，2006，34:396-402.

［20］Guerin C，Gaillard S，Lemasson S，et al.Effects of systematic prone positioning in hypoxemic acute respiratory failure:a randomized controlled trial［J］.JAMA，2004，292:2379-2387.

［21］Dolovich M，Rushbrook J，Churchill E，et al.Effect of continuous laternl rotational therapy on lung mucus transport in mechanically ventilated patients［J］.JCrit Care，1998，13:119-125.

［22］Getting started kit:prevent ventilator-associated pneumonia［DB/OL］.Institute for Healthcare Improvement［2013-04-04］.http://www.ihi.org/IHI/Programs/Campaign/.

［23］李善群，钮善福.短期营养支持对COPD呼吸衰竭合并严重营养不良患者的免疫功能的作用［J］.中国急救医学，2001，21(10):581-583.