阿立哌唑对利培酮所致催乳素升高的作用研究

沈子童

0 引言

目前我国在治疗精神分裂症中，因非典型抗精神病药物对精神分裂症阳性、阴性症状、情感症状和认知症状都能产生不用程度的改善，而且不良反应明显低于经典抗精神病药物。所以在临床得到大量应用。临床用药调查显示，在非典型抗精神病药物中，利培酮的使用占较大的份额[1]。利培酮的治疗作用在长期的临床实践中也得到了认可，但是治疗中利培酮导致高催乳素血症的机率最高[2]。催乳素(prolactin PRL)由垂体前叶细胞合成分泌，不需通过靶腺即可直接引起生物效应。而高催乳素血症可造成男性患者出现泌乳、性功能障碍、骨质疏松等[3]。这些情况严重影响患者的治疗依从性和生活质量。阿立哌唑作为非典型抗精神病药物在化学结构和药理作用机制上均不同于其他抗精神病药，药理作用机制比较复杂，与其他抗精神病药物最为不同的是对D2受体的部分激动作用，而且在缺乏DA的情况下仍表现出对D2受体的激动作用。在治疗中发现其能显著降低催乳素水平[2]。本研究观察阿立哌唑对利培酮所致高PRL影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料 来自我院2011-2013的门诊和住院男性患者，共74例，采用随机分组方法，分为研究组和对照组，每组37例。(1)研究组(利培酮+阿立哌唑治疗组)37例，年龄(30.63±9.67)岁，病程1～24个月，中位数6个月。(2)对照组(单一利培酮治疗组)37例,年龄(29.69±8.31)岁，病程1～24个月，中位数6.5个月。

1.2 入组标准 (1)符合ICD-10精神分裂症诊断标准，年龄18～50岁的男性。(2)入组前未接受抗精神病药物治疗。

1.3 排除标准 a.合并各种躯体疾病，如心、肝、内分泌、神经系统等疾病；b.精神活性物质及药物滥用；c.入组前3月服用影响PRL分泌的药物史(如口服避孕药、甲氰米胍、溴隐亭、降钙素、利血平等)。(3)实验室检查指标结果大于正常值上限且有临床意义；PRL检测异常。(4)对研究药物过敏或者高过敏体质。(5)所有患者均获得知情同意。

1.5 统计学分析 采用SPSS 11.5统计软件包进行统计分析，根据数据的性质采用t检验或χ2检验。

2 结果

研究终点两组共脱落7例，脱落率7.4%。其中研究组脱落2例(均为出院失访)，对照组脱落5例(3例出院失访，2例中途换药)，脱落病例未纳入统计分析。12周末实际完成67例，研究组35例，研究结束阿立哌唑用量5 mg/d，利培酮(4.29±0.83)mg/d。对照组32例，利培酮(4.52±0.72)mg/d。两组利培酮用量比较差异无统计学意义(P=0.23t=1.208)。

2.1 两组PRL检测 在基线期研究组PRL(151.97±64.66)μIU/mL，对照组PRL(146.84±56.62)μIU/mL，第2周末研究组PRL(184.77±51.33)μIU/mL，对照组PRL(177.28±45.18)μIU/mL，两组间比较差异无统计学意义(P=0.73P=0.53)。研究组于第3周加用阿立哌唑后，在第4周时两组间PRL检测开始出现差异(研究组215.14±46.98，对照组351.41±61.56，P值<0.001)，研究组至12周末时PRL(164.54±69.26)μIU/mL基本与基线期(151.97±64.66)μIU/mL相等(P=0.435t=0.785)。而对照组第2周后PRL持续增高，第4周末时明显异常[(351.41±61.56)μIU/mL]，但第8、12周检测PRL相比较变化不大。各时点PRL变化见表1。

表1 两组各时间点PRL评分结果比较(μIU/mL)

2.2 两组其他不良反应TESS量表测定结果 研究组在联用阿立哌唑后PRL明显低于对照组，TESS量表测定不良反应的出现率与对照组基本无差异。但是两组间不良反应的构成存在差异，见表2。

表2 两组TESS症状比较(例,%)

3 讨论

PRL的分泌受下丘脑-垂体漏斗结节多巴胺(DA)的直接抑制性调节，DA拮抗剂使PRL分泌增强。阻断结节漏斗DA通路的D2受体,可以刺激PRL大量分泌。到目前为止，所有临床疗效明确的抗精神病药物均有一定程度的中枢多巴胺D2受体亲和力。抗精神病药物引起高泌乳素血症主要与下丘脑多巴胺受体阻断有关，而利培酮作用机制主要是以5-HT2A和D2受体特异性的联合拮抗、5-HT2A和D2受体高亲和力为特征。利培酮阻断中脑-边缘系统和中脑-皮质多巴胺通路D2受体产生抗精神病效应[4]。同时还阻断结节-漏斗通路的D2受体，降低了DAD2受体对PRL释放的抑制作用，引起高催乳素血症[5-6]。抗精神病药物引起高催乳素血症时，在病情稳定的情况下，可考虑减小药物剂量或更换药物，但是如果病情不稳定，减药或换药可能会引起病情复发或加重，可以试用溴隐亭治疗[7]。溴隐亭是目前国内外治疗高催乳索血症的首选药物，治疗的机制目前仍不明了，可能通过兴奋垂体多巴胺D2受体而抑制催乳素分泌，基于这种作用机制有可能会加重原有精神疾病。溴隐亭常见不良反应如恶心、幻觉、头晕、头痛、鼻塞、便秘等，最严重的为体位性低血压[8]，这些不良反应在抗精神病药物中也会出现，因此会增加药物不良反应的发生，而且临床不易掌握，更会降低患者服药的依从性。阿立哌唑是一个具有较高亲和性的D2、5-HT1A受体部分激动剂和5-HT2A受体的拮抗剂。在DA高活性条件下，阻断D2受体，在DA低活性条件下，表现出D2受体激动特性，既可上调多巴胺功能的不足，又可以下调多巴胺功能的亢进，在DA功能低下的状况表现为激动作用，而在DA功能亢进的状况下又表现为拮抗作用，是一种多巴胺递质的稳定剂[9]。阿立哌唑既能拮抗抗精神病药物对D2受体的阻滞作用，又能平衡DA、5-HT的功能，从而维持PRL自身负性短反馈调节机制的完整性，起到对抗抗精神病药物所引起的高催乳素血症[10-12]。有研究结果显示，阿立哌唑可以显著降低其他抗精神病药导致的PRL水平[13]。本研究结果显示，对照组PRL无降低，而研究组加用阿立哌唑后PRL明显降低。另外，阿立哌唑也能够原发性地抑制垂体前叶PRL分泌,可治疗抗精神病药所致高催乳素血症。在本研究中，对照组使用利培酮4周后药物加至(4.30±0.62)mg/d，PRL较基线期明显升高，而第8周末和第12周末PRL变化不大，显示具有一定的的剂量相关性，与韩小虎等[14]研究基本一致。研究组加用阿立哌唑后，在第4周检测PRL(215.14±46.98)，到12周末检测PRL(164.54±69.26)，与基线期相比较差异无统计学意义(P=0.435，t=0.785)，这与陈海支[15]等研究基本一致。可以看出在合并小剂量阿立哌唑后可以降低利培酮所致PRL血清浓度，与葛旭峰等[16]一些研究[17]基本一致。

在研究中也可以看到，利培酮联合阿立哌唑和单一使用利培酮两组之间TESS的副反应发生率无明显差异(χ2=3.12,P=0.077)，与杨永秀等[18]研究基本一致。研究组小剂量联合使用阿立哌唑并未增加副反应的发生率，特别是锥体外系副反应。研究组肌强直的发生率(8.57%)低于对照组(28.13%)，这可能和阿立哌唑5-HT2A受体亲和率高，能促进纹状体和前额皮质中DA的释放，从而减轻锥体外系症状有关[8]。而且阿立哌唑利培酮合使用用后起到协同作用，药物优先作用于中脑边缘系统，而非锥体外系运动系统，因此使一些相应的副反应发生率减少。在研究中还发现，研究组的体重增加(8.57%)发生率明显低于对照组(34.38%)，利培酮增加体重的机制涉及多方面因素。PRL在脂肪沉积和脂肪动员中也是主要作用激素之一，利培酮导致高PRL可以刺激进食中枢，增加饮食是导致体重增加的因素之一。阿立哌唑作用机制是选择性地阻断脑内多种递质，对5-HT2A受体阻滞作用大于D2受体，解除了5-HT2A对多巴胺的抑制作用，在DA 功能低下时,则起刺激作用，这样可有效地拮抗利培酮对D2受体的阻滞作用,从而维持PRL自身负性短反馈调节机制的完整性,起到治疗高催乳素血症的作用，阿立哌唑能够有效地降低服用利培酮所导致的高催乳素水平,故可降低服用利培酮所致的体重增加[19]。

综上所述，阿立哌唑对于利培酮导致的催乳素升高有一定的控制及治疗作用。而且在一定限度内两药联用并无增加副反应的风险。本研究限于样本量小，研究条件限制，无法进行血药浓度监测，仅从临床层面做出对照研究，希望广大同仁进行更深入探究，以更好地指导临床工作。

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