COPD患者合并低钙血症与呼吸道感染的关系

曹建存 综述，王 燕 审校

1（天津市海河医院 呼吸科，天津300000）

2（天津医科大学总医院 肿瘤科，天津300000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种具有气流受限特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展。COPD是呼吸系统疾病中的常见病和多发病，患病率和病死率均高，已成为一个重要的公共卫生问题，据世界卫生组织预测，到2020年COPD将成为死亡原因的第3位。COPD患者肺功能进行性减退，严重影响患者的劳动力和生活质量。

感染是COPD患者反复加重的重要原因之一，而且COPD患者多合并有电解质紊乱，合并低钙血症者并不少见，本文就COPD患者合并低钙血症与呼吸道感染作一总结。

1 COPD患者合并低钙血症

调节机体钙及磷稳态的3种基础激素有甲状旁腺激素，降钙素，胆钙化醇（维生素D3），除此之外，还有雌激素，生长激素，胰岛素及甲状腺激素等。维生素D除少量由肠道吸收外，皮肤合成是其主要来源，皮肤中的7-脱氢胆固醇在波长为290-310nm的紫外光以及热的作用下转化为维生素D，而COPD患者因活动减少，其室外接受日光照射机会及时间明显减少，从而出现人体维生素D主要来源的降低，维生素D的缺乏减少了维生素D与其受体蛋白结合的机会，通过影响细胞核DNA而抑制钙结合蛋白的合成，减弱钙的主动吸收，从而出现低钙血症。

COPD患者随疾病严重程度，发生一系列病理生理改变，肺泡及毛细血管大量丧失，弥散面积减少，通气与血流比例失调，最终，通气和换气功能障碍可引起缺氧和二氧化碳潴留，发生不同程度的低氧血症和高碳酸血症。长期低氧血症和高碳酸血症影响心、脑、肝、肺、肾及胃肠等器官的功能代谢，限制了营养物质摄入进而引起电解质紊乱，导致低钙血症。

大约85% 的 CPHD （chronic pulmonary heart disease慢性肺源性心脏病）是由慢性阻塞性肺疾病所引起，CPHD患者常因右心功能不全致胃肠淤血，进食减少，加之利尿剂的使用，临床多数患者出现电解质紊乱，尤以低钾、低钠、低氯多见，同时也会导致低钙血症。

慢性阻塞性肺疾病是一种慢性消耗性疾病，摄入减少的同时，机体能量消耗和分解代谢增加，间接引起低钙血症。

COPD患者急性加重期除给予抗感染及吸氧，平喘等对症治疗外，可应用肾上腺皮质激素，激素的不良反应有血糖升高，低血钾，低血钙，高血压等。这也是导致COPD患者低钙血症的一个原因。

血钙的作用

近年来越来越多的研究证明钙浓度，以及细胞内、外液钙梯度的变化与许多疾病密切相关。

2．1 钙的代谢

钙与磷不仅为机体的结构所需，也是机体正常功能活动必需的元素，尤其是Ca2＋的作用几乎无所不在。虽然钙的日需量和排出量经常有很大的变化，但人体细胞内外液的浓度是相对稳定的。细胞外液中钙仅占总量的0．1%左右。正常人血清钙为9mg／dl～11mg／dl（2．38±0．02mmol／L，2．25 mmol／L～2．75mmol／L）。钙的吸收可分为肠道吸收与肾小管再吸收，经人体排泄物排出体外。

人体内的钙99%存在于骨骼中，因此骨对钙离子在体内的分布和调节起着重要作用，反之亦影响骨的形成。在成骨过程中，血中钙磷沉积于骨组织中，构成骨盐，骨盐沉着需要维生素D和足够的钙磷供给。在破骨过程中，原来已沉积于骨质中的钙磷又重新被释放和输送至血液循环中。钙与1，25-（OH）2D3的关系密切。1，25-（OH）2D3引起的骨吸收的作用机制可能通过增加细胞中结合蛋白钙（CaBP）的生成，而促使骨钙运转。也有认为1，25-（OH）2D3能加速甲状旁腺激素（PTH）促进破骨细胞增生，增强其骨吸收作用，而1，25-（OH）2D3对骨的吸收作用也需PTH参与，二者起相互协同作用，使血钙升高，间接促进矿化。在肾脏，1，25-（OH）2D3作州于远端肾小管，增进钙的重吸收，从而使血钙升高。

2．2 钙与气道管径的调控

气道管径正常是由迷走神经张力调控的，但气道病变时管径狭窄，可能是几种不同机制造成，几种机制并可相互作用。气道平滑肌是气道管径的主要决定因素，就分子水平而言，气道平滑肌收缩状态是细胞内钙离子浓度（［Ca］i）决定的。受到外界刺激时，气道平滑肌细胞被致痉物激活，［Ca］i迅速增高，可从静息时的约100nm激增至1μm-10μm。收缩所需的钙，可能来自细胞外钙离子，即循电化和浓度梯度下行，经钙通道进入细胞，亦可来自细胞内贮备。大多数致痉源皆可在细胞外钙离子缺如的情况下，促使气道平滑肌收缩，提示收缩所需C＊a当在细胞内，其机制可能是通过刺激磷酸肌醇（PI）水解从而释放小细胞内钙离子。当［Ca］i增长到关键水平时，就会与一种特异性Ca结合蛋白即钙调蛋白（calmodulin）结合，后者约与4个Ca结合才能激活，可促使肌球蛋白上ATP酶活化导致气道平滑肌收缩。

2．3 钙与下呼吸道感染疾病

维生素D或其活性代谢产物1，25-（OH）2D3缺乏等引起钙磷代谢紊乱，造成骨盐钙化障碍，在儿童为佝偻病，在成人为软骨病（osteomalacia）。有实验研究证明，维生素D或其活性代谢物1，25-（OH）2D3缺乏易反复发生上呼吸道感染［1］，又可导致气道高反应性，引起支气管哮喘［2］，与肺部感染发生亦密切相关［3］。近年来，有研究认为维生素D或1，25-（OH）2D3是一种内分泌激素，一方面调节钙磷代谢，另一方面又对细胞的增长分化和免疫功能也有重要作用［4］，是一个具有多能性的重要分子［5］。维生素D缺乏患儿存在细胞免疫和体液免疫功能的降低，表现为T淋巴细胞亚群的减少及IgG、IgA的降低，单核巨噬细胞、细胞因子IL-1、IL-6、TNF的分泌减少，削弱了机体的抗感染能力，易受各种病原体侵袭［3］。维生素D缺乏、钙的代谢紊乱与感染的发生呈正相关，这正是佝偻病者极易患呼吸道感染的主要原因，因反复呼吸道感染可导致气道高反应性，又可导致高肺炎发病率。对成人来说，维生素D缺乏、体内钙缺如的COPD患者同样存在细胞免疫和体液免疫功能的降低，易反复发生呼吸道感染，可导致气道高反应性，加重COPD病情的进展。

3 COPD患者合并低钙血症易感染

慢性阻塞性肺疾病的病因较为复杂，往往为多种因素相互作用的综合结果。COPD患者由于其呼吸道防御机能欠缺，以及全身免疫力低下，有的病人长期使用糖皮质激素，一旦环境条件改变，很容易受到各种微生物的侵害合并感染。COPD病人急性加重期约50%的病人为细菌感染所致［6］。大多数研究者认为反复细菌感染加重了COPD相关肺损伤和COPD症状。细菌及其产物使呼吸道上皮细胞反应性产生肿瘤坏死因子（TNF）与白介素-1（IL-1），经蛋白激酶c参与的细胞内信号传递，进一步破坏上皮紧密连接。细菌脂多糖（LPS）、TNF、IL-1可上调内皮细胞，产生一氧化氮（NO），后者亦参与上皮损伤。另一方面，可造成局部炎症反应，炎性细胞释放细胞因子和蛋白酶，增加弹性酶活性，破坏弹性酶---抗弹性酶系统平衡，从而促进COPD的进展。

维生素D本身可以抑制肺部的炎症应答，增强抵御呼吸道病原体的能力［7］。健康人血清中有一定浓度的1，25-（OH）2D3有助于维持巨噬细胞对病原微生物及肿瘤细胞的杀伤［5］。而内源性的免疫反应（巨噬细胞，中性粒细胞）在COPD进展中发挥重要作用［8］。COPD患者因病情所限，其室外接受日光照射机会及时间明显减少，从而出现人体维生素D主要来源的降低，减少了钙的主动吸收，出现机体的一个低钙状态；已有人证实，巨噬细胞的吞噬作用，血小板的激活，淋巴细胞表面大分子活动和酶的反应，肥大细胞中组织胺的释放等过程都与钙代谢密切相关。维生素D的缺乏，致1，25-（OH）2D3生成减少，则巨噬细胞的杀伤活性降低，中性粒细胞、单核细胞吞噬能力和趋化功能下降，易反复发生感染。有研究发现，血清25-（OH）D水平与上呼吸道感染负相关［9］。Sankarand等［10］也指出，低磷、低钙、低钾血症患者易于出现医院获得性肺炎，而且病情严重。COPD多有不同程度的心肺功能损害，常因肺部感染引起病情反复加重而导致呼吸衰竭。COPD并呼吸衰竭患者常由于呼吸负荷加重，做功增加，能耗增多，同时又存在气促、缺氧、右心衰竭或使用药物等原因使饮食摄入不能相应的增加，甚至反而出现降低，因此该类患者最容易合并营养不良，导致低钙血症．而营养不良使免疫机能降低，诱发肺部感染，又加重了COPD病情，形成了恶性循环。

COPD患者合并低钙血症等电解质紊乱者，也会加重机体各主要器官功能损害，引起免疫功能低下，容易合并感染。

4 COPD合并感染者血钙降低

反复呼吸道感染是慢性阻塞性肺疾病发病与加剧的另一个重要因素，有报道认为，在COPD的稳定期，气道内存在一定负荷量的细菌定植，当细菌负荷量增加到一定水平时会引起AECOPD的发生［11］．感染多为细菌感染，同时病毒，真菌，非典型病原体感染也很多见［12，6］。呼吸道病毒染与COPD急性加重正相关［13］。COPD患者合并严重感染者常见多种因素引起的离子钙低下［14］，COPD患者合并感染者血钙降低的原因，一方面考虑COPD患者长期的慢性缺氧，胃肠道静脉淤血，食欲不振，且肝肠循环障碍，肠黏膜老化均影响钙的摄入和吸收；另一方面因气道炎症时，缺氧和毒素的直接作用损伤细胞膜，导致钙泵活性下降，其对钙离子的通透性增加，使血钙降低。另外，长期应激刺激降钙素分泌增加，Muller等［15］发现，败血症患者血清总钙和游离钙水平降低且与感染的严重程度相关。感染越严重，血钙越低，同时降钙素原水平越高，而成熟的降钙素水平保持正常。另有研究表明，反复呼吸道感染及缺氧会导致甲状旁腺功能减退，使血钙磷代谢紊乱，加剧血清钙磷降低。

COPD患者由于户外活动减少，胃肠道淤血导致的进食减少，以及应用一些药物的因素，从而导致低钙血症，合并低钙血症的COPD患者较血钙正常的COPD患者更易患呼吸道感染。因此，对于COPD患者来说，不论缓解期还是急性加重期，除给予常规对症治疗外，及时监察血钙水平，对低钙血症者及时进行补钙治疗，对减少呼吸道感染，从而缓解COPD疾病进展有重要意义。

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