细胞黏附分子在危重病微循环障碍中的作用＊

赵丽倩综述 毕胜利审校

严重失血、失液、创伤、感染以及急性胰腺炎等致病因素引起的全身炎症反应综合症（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS）、多器官功能障碍综合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS）甚至多器官衰竭（Multiple Organ Failure，MOF）是导致患者死亡的重要因素［1］。在这一过程中，由于微循环障碍引起的组织低灌注，进而引起氧代谢异常和能量代谢障碍是危重患者发生MOF的关键环节［2］。因此，改善重症患者的微循环灌注状态成为抢救重症患者的重要措施［3］。致病因素作用于机体后引起细胞黏附分子（Cell Adhesion Molecules，CAMs）过表达并释放，介导白细胞与内皮细胞、血小板与内皮细胞黏附，成为除致病因素直接导致微循环障碍的又一关键靶点。干预CAMs表达成为改善微循环灌注状态的关键措施［4］。目前，在CAMs的众多家族中，与微循环障碍相关的CAMs主要集中在选择素家族、免疫球蛋白超家族、整合素家族［5］。本文重点综述CAMs在失血性休克、内毒素休克以及急性胰腺炎等危重病引起微循环障碍中的作用。

1 CAMs在失血性休克引起微循环障碍中的作用

各种原因引起的快速、大量失血导致的失血性休克，首先引起一系列神经内分泌反应，导致交感神经-肾上腺髓质系统兴奋，引起微循环缺血，成为失血性休克早期微循环障碍的最主要因素；继而引起CAMs过表达则成为引起微血流流速降低、增加血小板黏附、血流流变性异常、加重微循环障碍的重要原因［6］。在一项有关家兔产后出现失血性休克的研究中，发现细胞间黏附分子（Intercelluar Cell Adhesion Molecule，ICAM）-1高表达是加重微循环障碍及炎症反应，最终引起急性肺损伤的关键因子［7］。Buerke等［8］的研究显示，失血性休克液体复苏后出现P-选择素（血小板选择素）过表达，引起了白细胞黏附，加重了微循环障碍；使用Na+／K+交换抑制剂Cariporide，在降低P-选择素水平的同时，也降低了白细胞翻滚（从54.0±6.2／min降至2.4±1.0／min）、白细胞黏附（从6.3±1.9／高倍镜视野降至1.2±0.4／高倍镜视野）、白细胞渗出（从9.1±2.1／20个高倍镜视野降至2.4±1.1／20个高倍镜视野），可见P-选择素过表达引起的白细胞流变行为在失血性休克后微循环障碍中有重要作用。赵克森等［9］的研究也表明，应用中药虎杖苷可抑制失血性休克后血管内皮细胞的ICAM-1表达，从而减少白细胞黏附，改善微循环。

还有研究证实，失血性休克后CAMs过表达引起的白细胞黏附可介导炎症反应的发生，使之成为加重微循环障碍的重要因素。van Meurs等［10］研究认为，失血性休克后内皮细胞活化引起的炎症反应与ICAM-1、血管细胞黏附分子（Vascular Cell Adhesion Molecule，VCAM）-1、E-选择素（内皮细胞选择素）的过表达有关，而单纯缺氧并不是引起CAMs过表达的原因，更重要的是与前炎症的过度释放有关。活体肠系膜微循环观察显示，失血性休克液体复苏后，白细胞与内皮细胞出现明显的黏附；同时，ICAM-1及P-选择素过表达与肺组织白细胞翻滚、黏附、迁移密切相关［11］。

2 CAMs在内毒素休克引起微循环障碍中的作用

在多种原因引起的感染、肠源性细菌内毒素移位等导致内毒素休克的发展过程中，内毒素的主要致病成分脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）进入血液循环后，可直接引起血管内皮细胞表达并释放大量CAMs，介导白细胞、血小板等有形成分与内皮细胞黏附，引起微循环障碍［5］。在LPS攻击引起的内毒素休克小鼠模型上发现，LPS攻击增加了血小板P-选择素表达，促使血小板与血管内皮细胞黏附和血栓形成，导致了微循环障碍；进一步研究发现，P-选择素与白细胞表面的选择素配体结合所引起的白细胞与内皮细胞黏附，也可导致微循环障碍［12］。Eppihimer等［13］的研究表明，LPS攻击可通过增加E-选择素的合成，而引起白细胞与内皮细胞黏附；Shen等［14］研究证实LPS攻击还可通过激活p38丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinases，MAPK）和c-Jun氨基末端蛋白激酶（c-Jun NH2-Terminalprotein Kinase，JNK）通路增加ICAM-1表达；Lin等［15］认为LPS活化MAPK及核转录因子κB（NF-κB），增加了VCAM-1表达，最终引起白细胞与血管内皮细胞黏附，加重微循环障碍和炎症反应。

鉴于CAMs在内毒素休克引起微循环障碍中的关键作用，有学者应用一系列抑制CAMs表达的干预措施，有效地改善了内毒素休克导致的微循环障碍。（1）应用CAMs抗体干预CAMs表达取得了一定的效果。应用P-选择素抗体能减少小肠微血管内血小板、单核细胞的黏附［16］；应用E-选择素的单克隆抗体可降低白细胞的滚动率［17］；应用L-选择素（白细胞选择素）抗体可抑制LPS与白细胞上的L-选择素结合［18］；应用VCAM-1抗体也能抑制中性粒细胞黏附、聚集。从而改善微循环障碍［19］，有利于组织器官供血，减轻器官损伤。（2）敲除相关CAMs基因表达可发挥良好的作用。有实验发现，L-选择素缺陷小鼠在遭受LPS攻击后的白细胞黏附能力较非缺陷小鼠下降［20］；敲除ICAM-1基因能显著降低LPS攻击小鼠白细胞在肺组织的浸润程度以及肝脏损害程度，改善微循环和组织灌注［21］。（3）干预CAMs表达的一些措施也能发挥较好的作用。研究表明，中药虎杖苷可抑制LPS导致的血管内皮细胞的ICAM-1表达，减少白细胞-内皮细胞黏附［9］；将外源正常淋巴液输入内毒素休克大鼠，可降低血浆P-选择素、ICAM-1水平，改善白细胞的流变行为，减少白细胞在肠系膜微血管内黏附的数量，改善肠系膜微循环［22］，提高肝、肾等重要器官的血液灌注量［23］，同时降低肺、肾、肝组织ICAM-1含量，减少扣押于组织器官的白细胞数量［24］。（4）苯基甲硫咪唑（Phenylmethimazole）可通过抑制ICAM-1、VCAM-1表达水平而减轻炎症反应［25］。

3 CAMs在急性胰腺炎引起微循环障碍中的作用

多种原因引起的急性胰腺炎是临床上常见的消化系统危重病之一，病死率居高不下。由于胰腺组织细胞坏死引起大量组织蛋白酶释放入血是引起其它系统或器官损伤的重要原因，其它相关因素所致血管内皮细胞损伤、微循环障碍、组织低灌注也是引起组织细胞损伤的重要因素，CAMs在这一过程中也扮演着重要的角色。

Liu等［26］通过急性胰腺炎大鼠模型发现ICAM-1的基因表达在1h后开始上升，到9h达到高峰，同时伴随着全血黏度、血浆黏度、红细胞压积、红细胞脆性等的显著升高，肺含水量和毛细血管通透性也显著升高，表明ICAM-1的高表达与急性胰腺炎发展进程中的血液流变性异常、微循环障碍以及急性肺损伤密切相关。Zhang等［27］综述了ICAM-1在急性胰腺炎引起急性肺损伤中的作用，认为ICAM-1高表达是急性胰腺炎发生后白细胞黏附于肺组织、引起肺微循环障碍和炎症级联反应，甚至导致急性呼吸窘迫综合征、MOF的关键因素；应用ICAM-1单克隆抗体对急性胰腺炎引起的肺损伤具有良好的干预作用。Lau等［28］的研究也表明，在连续腹腔注射哇皮素诱导急性胰腺炎小鼠进程中，胰腺组织E-选择素、P-选择素、ICAM-1、VCAM-1的 mRNA表达均升高，肺组织E-选择素、P-选择素、ICAM-1的mRNA表达上调；活体胰腺微循环观察发现大量白细胞在微血管内黏附；特异性神经激肽-1受体拮抗剂CP-96，345在降低这种白细胞黏附的同时，也降低胰腺组织的E-选择素、P-选择素以及肺组织的E-选择素、P-选择素、ICAM-1的表达。

针对CAMs，改善急性胰腺炎后的微循环障碍、抗炎、连续性静脉血液滤过等多靶向治疗均有利于改善急性胰腺炎患者的生存率，减少并发症［29］。在最近的一项实验研究中，Werner等［30］应用两种多靶向治疗方案，包括抑制组织蛋白酶活性、抑制自由基损伤和血小板活化，给予右旋糖苷、乙酰半胱氨酸，并联用L-精氨酸、抗ICAM-1抗体等，均有效改善了患者的微循环灌注状态，有效降低了死亡率。

4 小结

上述研究表明，在失血性休克、内毒素休克、急性胰腺炎等危重病的发展进程中，均出现了CAMs过表达，这是致病因素导致微循环障碍、引起组织低灌注的重要机制之一。拮抗CAMs的相关防治措施，可有效减轻失血性休克、内毒素休克、急性胰腺炎等危重病引起的白细胞黏附、血小板黏附，改善微循环障碍、血液流变性异常以及炎症反应。但是，拮抗CAMs与引起炎症级联反应的多种因素之间的关系有待进一步观察，并需加强关键环节、有效药物，多靶点抗CAMs研究，相关实验研究的成果也应尽快转化应用于临床。

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