糖尿病性黄斑水肿的治疗进展

何乾尚

（广西百色市人民医院，右江民族医学院附属西南医院眼科，广西 百色 533000 E－mail：heqianshang＠163.com）

糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常见的微血管病并发症之一，是视网膜毛细血管、小动脉、小静脉的病理性改变以及这些微血管阻塞或渗漏而引起的一系列病变。导致糖尿病患者视力下降最主要的原因是糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME），可发生在非增殖期和增殖期DR。DME 病理过程复杂，具体机制尚未完全明确。根据2010年发表的数据表明，我国20岁以上的成年人糖尿病的患病率已增加为9.7%，其中男性为10.6%，女性为8.8%［1］。随着糖尿病发病率的增多DME 的发病率亦有增多趋势。因此，能否对DME的有效治疗非常重要，本文对DME 的治疗现状及进展做如下综述。

1 激光光凝治疗

目前治疗DME的主要方法仍是激光光凝治疗［2］。激光治疗的目的是减少水肿和稳定或增进视力。国际眼科理事会在2003年制订的糖尿病视网膜病变临床推荐指南：合并黄斑水肿的严重非增殖期DR 患者有时可以行全视网膜激光光凝术（panretinal phtotocoagulation，PRP），先行局部或格栅样激光光凝后再行PRP治疗黄斑水肿，可以降低黄斑水肿患者视力下降的风险［3］。路露等［4］用577nm 多点扫描距阵激光行黄斑区格栅样光凝联合全视网膜光凝治疗DME患者26例（32眼），全部患者光凝术前与光凝术后3个月最佳矫正视力（BCVA）比较发现，差异有统计学意义。患者光凝术前、术后1周、术后1个月、术后3个月的黄斑中心视网膜厚度（CMT）差异有统计学意义。行格栅或局部光凝治疗黄斑水肿，可改善视网膜血管渗透性，利于修复血—视网膜屏障，视网膜供氧增加从而减少持续性黄斑水肿的发生。美国DR 早期治疗与研究小组（the early treatment diabetic retinopathy study research group，ETDRSG）的研究提示：有临床意义的黄斑水肿一旦出现，应立即考虑行激光治疗。尚志宏等［5］对局限性DME的50只眼和弥漫性DME的36只眼分别行局灶光凝和格栅光凝治疗，术后局限性DME 组视力提高18眼，无变化24眼，视力下降8眼，弥漫性DME 组视力提高6眼，无变化25眼，视力下降5眼。局限性DME 组比弥漫性DME组效果好。王少杰等［6］行倍频Nd：YAG 激光格栅状光凝治疗弥漫性DME，可显著改善黄斑区渗漏、视网膜水肿和视力。DME采用阈下微脉冲半导体激光（subthreshold micropulse diode，SMD）治疗，能减小光凝引起的脉络膜损害，减轻黄斑水肿和 提 高 视 力［7］。Venkatesh等［8］进 行810nm 阈下微脉冲激光与Nd：YAG（532nm）传统连续波激光的前瞻性、随机试验，在随访6个月后显示两种方法在患者视力、对比敏感度、黄斑水肿减退均有相同疗效，但首次行多焦视网膜电图的检查提示前者对黄斑区视功能的保护作用优于后者。徐斌等［9］研究发现，黄色微脉冲激光和传统格栅激光光凝治疗DME均能提高患者视力，降低黄斑中心视网膜厚度（CMT）；前者可提高患者视网膜平均光敏感度（MS），而后者降低了患者MS。国内SMD 的使用仍需要进一步的临床应用研究。

2 药物治疗

2.1 糖皮质激素 糖皮质激素可以通过多种机制来减轻黄斑水肿，但其抗炎作用占主导地位，通过减少花生四烯酸衍生物的生成，以减少视网膜血管的渗透性，糖皮质激素还可抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的产生，稳定细胞膜和增强其紧密连接以修复血－视网膜屏障。目前临床应用较多的主要有曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）、醋酸氟氢松等。大量的小规模随机对照试验证实，玻璃体腔注射曲安奈德（intravitreal triamcinolone acetonide，IVTA）对弥漫性DME 及对激光治疗无效的DME 患者有短期疗效［10］。栾春生等［11］研究发现玻璃体腔注射不同剂量TA 治疗DME，在开始的半年内视力改善和维持时间有剂量依赖性，但在半年后无明显剂量依赖性。由于激素性青光眼和白内障的发生率，临床上使用时应注意注射后的随访观察。

2.2 血管内皮生长因子拮抗药 VEGF已被证实在DR 和黄斑水肿的发展中起关键调控作用。抗VEGF 药物最初主要用于治疗年龄相关性黄斑变性（age related macular degeneration，AMD），后来广泛用于各种疾病导致的黄斑水肿。目前临床上使用的抗VEGF 药物主要有Pegaptanib（Macugen）、Ranibizumab（Lucentis）和Bevacizumab（Avastin）。哌加他尼钠（Pegaptanib）是美国食品药品监督管理局（FDA）于2004年批准用于玻璃体腔内注射治疗眼部新生血管疾病的药物。Sultan等［12］研究发现，玻璃体腔注射哌加他尼钠治疗DME，患者视力提高，黄斑水肿程度减轻，术后无明显不良反应。一项临床双盲随机对照试验将172 例DME 患者随机分为4 组，以0.3、1.0、3.0mg哌加他尼钠剂量及安慰剂行玻璃体腔注射，证实注射不同剂量的哌加他尼钠，各组间疗效无明显差异，患者视力均提高，黄斑水肿减轻；安慰剂组无明显疗效［13］。贝伐单抗（Bevacizumab）最先被批准应用于结肠癌的治疗［14］，被眼科医生用来治疗眼部新生血管性疾病如AMD 和DME。钱彤等［15］研究发现玻璃体腔注射Avastin 后，黄斑水肿明显减轻，视力稳定并提高，未发现与药物有关的眼部和全身不良反应。因其作为眼科非适应证药物，限制了在临床上的广泛推广、应用。FDA 于2006年正式批准雷珠单抗（Ranibizumab）用于AMD 的临床治疗。2012年FDA 批准雷珠单抗（Ranibizumab）用于治疗DME［16］。李秀娟［17］研究发现，重复玻璃体腔内注射Lucentis治疗DME，能明显减轻血管渗漏及水肿程度，改善视力，未发现严重眼部及全身并发症。目前作为治疗DME 的主要药物。

2.3 玻璃体内植入药物释放系统 目前有两类药物释放系统正在进行临床研究：生物降解性置入物（如Osurdex地塞米松置入物）和非生物降解性置入物（如Retisert氟轻松置入物）。两类置入物各有潜在的优缺点。

3 手术治疗

玻璃体切除术（pars plana vitrectomy，PPV）能有效减轻黄斑水肿，提高视力。目前玻璃体切割手术用于DME 的治疗主要适用于弥漫性黄斑水肿伴玻璃体后皮质紧张收缩。有研究采用玻璃体切割手术治疗了87例存在玻璃体黄斑牵引的DME患者，手术后38%的患者视力提高2行及以上；黄斑中心凹厚度平均减少了160μm［18］。Kumar等［19］研究发现：玻璃体切割术后随访6个月，黄斑中心凹厚度有显著下降，与激光治疗相比，玻璃体切割术有着很大的优势，但是在视力的改善方面两者差异无统计学意义。玻璃体切除手术能有效解除玻璃体对视网膜的机械性牵拉，并清除玻璃体内的炎症因子，可以使玻璃体腔氧含量增加，达到减轻DME 的目的。内界膜剥离术最早用于黄斑裂孔的手术治疗，机制为解除黄斑切线方向牵拉。已用于黄斑水肿治疗，适用于玻璃体积血、OCT 或术中发现黄斑水肿的患者。何建忠等［20］应用玻璃体切割联合内界膜剥膜治疗糖尿病黄斑弥漫水肿16例（17眼），术后随访3～12个月，视力提高2行及以上11眼，黄斑水肿消退15眼。

4 联合治疗

近年来，各种研究在探索治疗DME 新药、新方法法的同时，有强调联合治疗的趋势。联合治疗能减少单药剂量、减少副作用、增加安全性。联合治疗方案是将激光光凝、药物、手术中两者或三者联合。Gillies等［21］进行随机对照试验，结果显示在提高视力方面IVTA 联合激光治疗组优于单纯激光治疗组。近年来应用抗VEGF 的药物如Ranibizumab玻璃体注射和同时或延时格栅光凝治疗糖尿病黄斑水肿比单独光凝有更好的疗效，黄斑水肿的程度减少，视力不同程度得到提高，视力降低的患者减少［22］。赵双喜等［23］研究发现，玻璃体切割术联合玻璃体内注射曲安奈德有利于控制严重增殖性DR 患者的DME和提高视力。

5 展望

近年来DME在药物和手术治疗方面所取得的进展，使得临床医生对DME的治疗方法有较多选择，但控制高血糖仍是DR的根本治疗。治疗DME的主要方法是激光光凝治疗，其中格栅样激光光凝、局部激光光凝广泛用于DME 的治疗。激光光凝如何有效安全地治疗DME 仍需进一步研究、完善。各种联合治疗将成为DME治疗的趋势，但各种联合治疗方法仍缺乏大规模的临床研究，仍需进一步研究。玻璃体内植入药物释放系统将来可能成为眼内给药的主要途径。DME 中西医联合治疗，也是未来DME的临床治疗研究趋势之一。

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