新生儿与褪黑激素的研究进展

裴金娟 麦智广

佛山市第一人民医院新生儿科，广东佛山 528000

褪黑激素 (Melatonin,MT,N-acetyl-5-methoxytryptamine)，学名为N-乙酰-5-甲氨基色胺，是人和哺乳类动物松果体合成的内源性吲哚胺，是一种高效的自由基清除剂、间接抗氧化剂、以及生物节律的诱导产生剂[1]。相关研究表明[2]MT具有调节正常生物节律、调控下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能、抗氧化应激等生物活性。在国外的研究中，MT可生物提取，亦可人工合成，正在发展许多MT类似物。且剂型已从一般口服的剂型如胶囊剂等，发展到口服控释片 、控释珠[1]。本文就我国在新生儿领域褪黑激素的一些研究结果作一概述。

1 新生儿期褪黑激素的分泌及特点

相关研究表明：胎儿期人类MT水平逐步上升，足月时达到高峰，出生后迅速达到基础水平，血清MT水平的节律性变化在出生后第六到八周才开始产生[1]，到3个月可产生明显的昼夜节律性，1～3岁幼儿的MT水平为一生中最高，青春期的MT水平开始下降，成年后MT随年龄增长逐渐降低。在新生儿期间，MT的分泌无昼低、夜高的节律性[3]。MT的亲脂性可以使其快速通过血脑屏障和细胞膜从而发挥其生物活性,MT通过清除氧自由基而减少其对DNA的损伤，还可以诱导基因表达抗氧化酶。此外，MT亦可激发免疫系统，防止机体受细菌、病毒侵袭感染。而在新生儿学领域，发现MT与多种疾病广泛联系，包括呼吸窘迫综合症(res piratory distress Syndrome)、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)、脑室周围白质软化 (periventricular leukomalacia,PVL）,缺氧缺血性脑病(hypoxiae ischemia encephalopathy,HIE)和败 血 症(sepsis)等[4]。

2 新生儿褪黑激素水平的影响因素

2.1 光照

光照可抑制MT分泌，黑暗可促进MT分泌。神经解剖学研究显示，光编码的信号通过多突触通路中转至松果体，这些突触均是去甲肾上腺素的交感神经末梢，是调节MT产生和释放的重要结构。MT的产生和分泌可通过以下通路实现[5]：外界光照刺激→视网膜→视网膜下丘脑束→下丘脑视交叉上核(Suprachiasmatic nucleic,SCN)→室旁核发出神经纤维→脊髓胸段中间外侧细胞柱→交感节前神经元→颈上神经节的节后神经元→松果体→产生和分泌MT,此通路显示了光的解剖学底物控制MT的分泌，该通路受黑暗环境激活,被光照抑制。MT的合成及释放根据昼夜节律而调控，并且认为黑暗是关键信号,光缺乏最终导致交感神经节后神经元释放去甲肾上腺素，作用于松果体细胞的β-肾上腺素能受体，使腺苷酸环化酶活性及ATP生成环磷腺苷（cAMP）增加，细胞内cAMP激活下游信号转导级联反应，在AANAT的启动子中发现了cAMP的效应元件。MT并不储存，而是根据AANAT的活性按比例合成后直接释放到血液中，AANAT和MT水平在夜间是最高的，而且随着天亮而显著下降[6]。持续光照促使大鼠松果体缩小，亦可导致MT合成酶系统活性显著降低，从而使MT合成减少。徐心坦等[7]将58例早产儿随机分为2组，其中28例为光照组，每日在温箱内接受持续日光灯照射，30例为光-暗循环组，8:00～20:00处于日光灯照射下，20:00～08:00以深色厚布帘罩住暖箱，经此处理2周后检测两组患儿血浆褪黑激素水平，发现光-暗循环组血浆MT水平明显高于光照组，说明节律性的光-暗循环可以促进早产儿MT的分泌，而持续光照抑制早产儿MT的分泌。

2.2 围产期因素

①母亲因素：母亲分娩时血MT水平，分娩时母亲静脉血与脐动静脉血的MT水平呈正相关，且均存在昼夜节律性。近年来，相关实验证明母血清中MT可很快通过胎盘到达胎儿体内，从而将光周期的信息传递给子代；②分娩方式，经研究[8]发现，顺产的新生儿脐带血中MT浓度高于剖宫产的新生儿,其中对于每组中亚组的分析结果提示：母先兆子痫、硬膜外麻醉等分娩前期的应激等不会影响脐带血中的MT浓度；③胎儿宫内窘迫、出生后窒息，经研究发现[8]，胎儿宫内窘迫时，血清MT水平增加，从而增强胎儿抗氧化应激和清除自由基的能力,提示对新生儿有一定的保护作用；④新生儿的出生体重，日龄，有研究发现,出生体重越重，血清褪黑激素水平越高，通过比较出生后1、3、7 d血清MT水平，认为血清MT水平在出生后一周内无明显变化。

2.3 各种激素

下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA轴）、交感神经-肾上腺髓质轴及多巴胺、血管加压素等内分泌因素：其中HPA轴分泌激素的昼夜节律性与MT分泌的昼夜节律性恰好相反，有学者[9]发现，高剂量糖皮质激素可降低大鼠血浆中MT水平，亦能抑制大鼠松果体MT产生，提示糖皮质激素升高可能抑制MT的产生或分泌，切除肾上腺后,MT合成酶系统活性被抑制、松果体中MT含量及血浆MT水平均降低，提示HPA轴通过多种途径影响MT的产生与分泌；急性应激与应急反应时交感神经-肾上腺髓质轴兴奋，肾上腺素及去甲肾上腺素产生增多，MT的产生和分泌增多，各种慢性疾病时肾上腺素及去甲肾上腺素因消耗而明显减少，可使MT水平降低；多巴胺能够促进视网膜MT合成，但对血MT水平影响不大；血管加压素可以促进血MT的分泌。

3 褪黑激素在新生儿中的作用

3.1 褪黑激素对新生儿脑的保护作用

任何因素引起的松果体发育不良可对婴儿产生不良影响，甚至导致婴儿猝死综合征(SIDS)的发生,王路泰[10]和他的同事对死于SIDS的患儿进行脑脊液MT浓度测定，与死于其它非SIDS疾病的患儿相比，死于SIDS的患儿脑脊液中的MT明显低于死于其它疾病的患儿(P<0.05)，这可能是由于缺失MT抗氧化作用对脑血管的保护。近年来，刘阳[12]等研究者用兴奋毒性剂做成未成年动物脑损伤的模型，以及缺氧缺血性脑病的未成年动物模型，通过对这些模型进行形态学和功能学评估，为褪黑激素治疗脑室周围白质软化及缺氧缺血性脑损伤提供了证据。用小剂量的MT给有窒息史的新生儿口服，发现这些患儿的血中两种强的氧化应激指标(丙二醛及硝酸盐/亚硝酸盐)明显下降，若干证据表明，MT脑保护作用是通过特异性的MT受体和腺苷酸环化酶的抑制来调节的。

3.2 褪黑激素应用于新生儿呼吸系统疾病

新生儿呼吸窘迫综合症是NICU常见病，较高的氧浓度对于提高RDS患儿的生存能力至关重要，但又使此类患儿发生早产儿视网膜病、支气管发育不良(BPD)的风险增加，有学者[11]对诊断为RDS的早产儿用安全剂量的MT进行治疗，虽然未证实MT有延缓RDS进展为 BPD的作用，但与未经MT治疗的患儿相比，MT治疗的患儿促炎细胞因子及硝酸盐/亚硝酸盐明显减少。且发现哮喘患者血清MT水平与病情严重程度呈负相关，这可能与MT明显抑制了炎症细胞向肺部迁移浸润、从而使肺泡灌洗液中炎性细胞数量降低、对抗因气道高反应产生大量氧化应激反应、清除氧自由基，参与调节炎症细胞因子和介质的昼夜节律性释放等作用相关。

3.3 治疗新生儿败血症

新生儿出生体重越轻，败血症发生率越高，据统计新生儿败血症占活产婴儿的1‰～8‰。近年来，在较多研究中，徐心坦，孔丽,王 瑜,牛峰海,等[7]一致认为新生儿败血症与活性氧/活性氮产生的氧化应激有关，这与Chang Shu-Hui,Hsin-Ke Lu,Chia-Hui Lo[13]等在此方面的研究结果相一致。用MT治疗可以改善败血症患儿的临床病情，还可以激发免疫系统，保护机体抗细菌、病毒感染[10]。

综上所述：新生儿期间褪黑激素的分泌有其自身特点，且易受光照、围产期因素及神经体液因子等的影响，而MT对新生儿有一定的保护作用,并与新生儿神经行为发育有关且婴儿猝死综合征、癫痫、哮喘等的发生均伴有血MT的减少[12]。因此，研究褪黑激素在新生儿领域的分泌、特点以及应用价值有重要的临床意义。

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[3]赵国先,刘彦慈 ,马可为，等.不同光照和褪黑激素对獭兔生产性能和营养物质利用率的影响[J].饲料工业,2011(3):39-44.

[4]丽春,张文广,杨文柱,等.褪黑激素对PDGFA基因在绒山羊皮肤毛囊中表达模式的影响[J].中国农业科学,2012(10):2031-2039.

[5]冯林.持续埋植褪黑激素对绒相关基因SOX21、Noggin、BMP4表达影响的研究[D].内蒙古农业大学,2011.

[6]王春雷.鹿茸分裂层细胞的分离培养及褪黑激素对间充质细胞的影响[J].华中农业大学,2013.

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[9]程建波,张子军,章孝荣,等.褪黑激素对绒山羊绒毛生长的影响及其作用机理研究进展[J].贵州农业科学,2011(3):166-168,171.

[10]王路泰,万辉,薛晓文.用于治疗失眠的褪黑激素受体激动剂研究进展[J].药学进展,2011(6):249-256.

[11]赖平.褪黑激素与能量平衡状态对大鼠RFRP-3表达的影响[D].重庆大学,2013.

[12]刘阳.Exogenous Melatonin Modulates Apoptosis in Mouse Brain Induced by High-LET Carbon Ion Iirradiation[J].中国科学院近代物理研究所和兰州重离子研究装置年报:英文版,2011:153.

[13]Chang Shu-Hui,Hsin-Ke Lu,Chia-Hui Lo.Exploring the development of a web-based archive retrieval system:A case study at the institute of Modern History,Academia Sinica[M].Computing Technology and Information Management(ICCM),2012 8th International Conference on,2012-06-15.