多甲氧基黄酮类化合物抗2型糖尿病效应的研究进展Δ

王 妍，何 治，朱 斌，张红雨，庞佩珊，周之昊（.佛山市第一人民医院药学部，广东 佛山 58000；.三峡大学医学院药学系，湖北宜昌 443000）

2型糖尿病（Type 2diabetes，T2DM）是以外周组织胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能障碍为主要病理生理特征的内分泌代谢紊乱性疾病。有研究结果表明，中国近年来T2DM 的患者人数逐年攀升[1]，T2DM已成为较严重的公共卫生问题。因此，抗T2DM新药的研发工作显得尤为重要和紧迫。

多甲氧基黄酮类化合物（Polymethoxylated flavones，PMFs）是广泛存在于自然界的一类化合物，主要来源于芸香科柑橘属，存在于陈皮、青皮、橘红、佛手、枳实等中药材中，其含有多个甲氧基，极性较低，且具有平面结构[2]。有研究表明，PMFs 表现出明显的抗炎、抗肿瘤、抗氧化效应，提示PMFs 具有极高的营养和医药价值。近年来，PMFs被证实可显著改善糖脂代谢紊乱，具有抗T2DM效应，这一发现对于抗T2DM新药的研发工作无疑是一大进展。本文就近年来国内外有关PMFs 抗T2DM 效应的研究现况作一综述，以期为抗T2DM 新药的研发抛砖引玉，提供信息与思路。

1 PMFs的抗T2DM效应

1.1 改善胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是T2DM 的主要病理生理特征，外周组织如肝脏、骨骼肌等的胰岛素抵抗可进一步加重胰岛B细胞功能障碍，促进T2DM病情的进展，因此，改善胰岛素抵抗对于T2DM的治疗具有重要意义。Lee YS等[3-4]的研究表明，PMFs家族成员陈皮素（Nobiletin）在ob/ob肥胖糖尿病小鼠模型中可明显改善胰岛素抵抗。通过深入探讨陈皮素的胰岛素增敏机制，发现陈皮素可显著增加ob/ob 小鼠白色脂肪组织中脂联素（Adiponectin）和过氧化物酶增殖体激活受体γ（PPAR-γ）的表达水平，而这两种分子的表达水平被认为与胰岛素抵抗的发生呈负相关，提示陈皮素可能通过影响Adiponectin-PPARγ通路改善胰岛素抵抗，发挥抗T2DM效应。此外，Wang Y等[5]在乳鼠腹腔注射链脲佐菌素诱导T2DM 大鼠模型中发现，五甲基槲皮素（3，3′，4′，5，7-Pentamethylquercetin，PMQ）可明显改善糖尿病大鼠的糖脂代谢紊乱，上调其外周组织的胰岛素敏感指数，表现出抗T2DM 效应，但是，PMQ 给药对于糖尿病大鼠的血清胰岛素水平影响不明显，提示PMQ 的抗T2DM 机制主要在于其胰岛素增敏效应。相应地，Chen L 等[6]在3T3-L1脂肪细胞中研究了PMQ 改善胰岛素抵抗的分子机制，结果表明，PMQ可显著上调Adiponectin的表达水平，推测此为其改善胰岛素抵抗的机制之一。

1.2 调节脂代谢紊乱

T2DM 患者在血糖升高的同时，常伴发脂代谢紊乱，高血脂与高血糖“狼狈为奸”，加速T2DM病情的进展与恶化，因此，改善T2DM 患者的脂代谢紊乱对于T2DM 的治疗至关重要。柑橘PMF混合物[主要含橘皮素（Tangeretin）]被证实可在饮食诱导的高胆固醇血症仓鼠模型中明显降低总胆固醇和极低密度脂蛋白水平[7]。而Li RW等[8]的研究结果表明，在饲料中加入PMFs混合物可显著降低果糖诱导胰岛素抵抗仓鼠模型的甘油三酯和胆固醇水平。陈皮素在饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型中可减少极低密度脂蛋白（VLDL）的产生，改善脂代谢紊乱和动脉粥样硬化[9]。在体外研究中，Lin Y 等[10]在HepG2细胞系中发现，橘红素和陈皮素可抑制apoB分泌以及甘油三酯的合成，而另一种PMFs 家族成员橙黄酮（Sinensetin）对apoB 分泌和甘油三酯的合成影响不大；深入研究其构效关系，研究者发现，PMFs 化学结构中A 环被甲基化的程度越高，其抑制肝脏apoB分泌的效应越强。此外，另一种柑橘多甲氧基黄酮类化合物5-去甲基陈皮素（5-Demethylnobiletin）在HepG2细胞系中可显著增加低密度脂蛋白（LDL）的基因表达和活性，表现出与陈皮素相似的降脂效应[11]。

1.3 改善糖尿病并发症

T2DM 患者晚期常出现糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变、血管病变等并发症，严重影响T2DM患者的生活质量。有研究证实，黄芩素（Baicalein）通过缓解氧化应激损伤及炎症反应可显著改善糖尿病所致的外周神经病变[12]和视网膜病变[13]；Wang Y、Xin X等[5，14]的研究证实，五甲基槲皮素可改善T2DM大鼠的多饮、多尿症状，降低T2DM大鼠的肌酐清除率和尿蛋白水平，缓解肾纤维化等，提示五甲基槲皮素对糖尿病肾病的预防及治疗具有一定的积极作用。更有意思的是，Li XH等[15]首次在Goto-Kakizaki（GK）大鼠中研究了PMQ改善糖尿病相关认知缺陷的效应，发现PMQ 给药可促进GK 大鼠的学习和记忆能力，缓解高血糖诱导的神经损伤。

2 关于PMFs抗T2DM效应的几点思考

PMFs 家族是一个大家庭，成员众多[2]。以往科研工作者的研究范围主要集中在PMFs 的抗肿瘤、抗炎、抗氧化损伤效应，但对于PMFs的抗糖尿病效应关注相对较少。近年来这种情况有所改变，有关PMFs 改善胰岛素抵抗、调整血脂代谢紊乱的研究报道日渐增多，但研究成果主要表现在对于PMFs抗T2DM效应的观察，相关机制研究较少。那么，PMFs抗T2DM的机制究竟为何？

2.1 PMFs与氧化应激

T2DM 的发病及病情进展与氧化应激密切相关[16]。氧化应激过程中大量产生的自由基可严重影响细胞的线粒体功能，使外周组织对胰岛素的敏感性下调，诱发胰岛素抵抗的发生[17]。此外，氧化应激还与糖尿病并发症如糖尿病视网膜病变[18]、糖尿病心肌病[19]等相关，因此，改善氧化应激对于T2DM的防治具有重要意义。酚羟基被公认是具有抗氧化效应的重要基团，而黄酮类化合物的化学结构中含有大量的酚羟基，因此其抗T2DM 效应被认为与其抗氧化作用密切相关[20]。有趣的是，PMFs 也被证明具有抗氧化效应，而其结构中的部分或全部酚羟基已被甲基化，酚羟基的数目相应减少，那么PMFs抗氧化损伤的机制是什么？推测可能是PMFs 在体内经代谢脱去甲基，酚羟基的数量得以恢复，从而发挥抗T2DM效应。

2.2 PMFs与炎症反应

T2DM患者常伴发免疫系统功能的改变，具体可表现为某些细胞因子或趋化因子水平的改变、白细胞群细胞数目及种类的改变以及细胞凋亡和组织纤维化的增加。这些都表明：炎症反应与T2DM 的病理生理过程紧密相关[21]。在T2DM 动物模型中可观察到较为明显的炎症反应[22]；同样地，在T2DM患者的血清样本中也可观察到显著升高的炎性因子，如肿瘤坏死因子（TNF）、白介素（Interleukin）、C 反应蛋白等（Creaction protein）[23]，因此，改善炎症反应对于T2DM 的防治和预后均具有重要意义。有大量研究证实PMFs 家族成员具有显著的抗炎效应[24-25]，那么，抗炎作用是否是PMFs 改善胰岛素抵抗、治疗T2DM的主要机制？值得探讨。

2.3 PMFs改善胰岛素抵抗的分子靶点

PMFs改善糖脂代谢紊乱的效应均与其改善胰岛素抵抗、上调胰岛素敏感性相关，那么PMFs改善胰岛素抵抗的分子靶点是什么？糖脂代谢是体内生化反应的重要组成部分，目前已知的参与到糖脂代谢途径的相关分子包括胰岛素信号通路相关分子（IRS、PI3K、AKt/PKB等），由脂肪组织合成与分泌的因子如Adiponectin[26]、过氧化物酶增殖体激活受体（PPAR）家族成员（PPARα、PPARγ、PPARδ）[27]、磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）[28]等。已有研究证实，PMFs成员陈皮素可显著上调白色脂肪组织中糖代谢相关基因Adiponectin 和PPARγ的mRNA 表达水平，同时使白色脂肪和肌肉组织中的葡萄糖转运体1（GLUT-1）和磷酸化蛋白激酶B（PKB/AKt）的表达水平显著升高[3]；而柑橘多甲氧基黄酮混合物可显著上调胰岛素抵抗仓鼠肝脏组织中PPARα与PPARγ的蛋白表达水平[29]；此外，Choi Y 等[30]在3T3-L1脂肪细胞中发现，陈皮素可显著升高AMPK磷酸化水平，提示陈皮素的调脂效应与其影响AMPK 通路的活性有关。深入探讨PMFs抗T2DM的分子机制，可为发现抗T2DM 药物的作用新靶点拓宽思路，并为新的抗T2DM 药物筛选提供理论依据。

3 结语

对于需要长期服药从而控制病情进展的T2DM 患者来说，传统抗T2DM 药物的副作用是一个不可忽视的问题，因此，作为自然界广泛存在的化合物，PMFs的优势显而易见；再加上其脂溶性高、易于吸收的特点，PMFs 的抗T2DM 效应备受关注。通过研究PMFs 的抗T2DM 效应并深入探讨其可能的分子机制，不仅可开发新的抗T2DM 药物，还可发现抗T2DM药物的新作用靶点。PMFs抗T2DM效应的相关研究是抗T2DM新药研发的重要组成部分。

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