右兰索拉唑的合成研究

许立群，李 立

（荆楚理工学院化工与药学院，湖北 荆门448000）

右兰索拉唑（dexlansoprazole，Ⅰ），化学名为（R）－2－｛［3－甲基－4－（2，2，2－三氟乙氧基）－2－吡啶基甲基］亚磺酰基｝苯并咪唑，是由日本武田制药公司开发的质子泵抑制剂，2009年FDA批准上市，商品名为dexilant，用于治疗非糜烂性胃食管反流病和糜烂性食管炎［1］。右兰索拉唑为兰索拉唑的右旋单一光学异构体，其药效明显优于兰索拉唑消旋体［1］。

右兰索拉唑可由兰索拉唑消旋体的手性拆分［2］或2－｛［3－甲基－4－（2，2，2－三氟乙氧基）－2－吡啶基］甲硫基｝苯并咪唑（Ⅳ）的不对称氧化合成［3－5］制得，其中手性拆分需使用大量昂贵的手性试剂，生产成本较高，拆分获得的左兰索拉唑目前也无法回收利用。不对称氧化合成法的关键步骤是基于Brunel等［6］的手性亚砜催化氧化制备方法。俞小弟等［7］以2－巯基苯并咪唑（Ⅱ）为原料，与2－氯甲基－3－甲基－4－（2，2，2－三氟乙氧基）吡啶盐酸盐（Ⅲ）在甲醇钠的作用下回流反应，缩合制得化合物Ⅳ，收率为97%。Hashimoto等［3］以化合物Ⅳ经钛－酒石酸酯催化，在N，N－二异丙基乙基胺的作用下于－5～5℃不对称氧化制得右兰索拉唑（Ⅰ），但未给出收率。E M拉森等［8］报道的反应收率为29%。

作者在此提出了新的右兰索拉唑合成方法：以化合物Ⅱ、Ⅲ为原料，以氢氧化钠为碱性试剂，缩合制备化合物Ⅳ；不对称氧化时以乙酰丙酮氧钒作为金属试剂［9－10］，以 L－酒石酸二乙酯作为手性配体，同时加入三乙胺，室温下反应制得目标化合物Ⅰ。具体合成路线见图1。

图1 右兰索拉唑的合成路线Fig．1 Synthetic route of dexlansoprazole

1 实验

1．1 试剂与仪器

所用试剂均为分析纯市售品。

APEXⅡ型FT－ICR质谱仪、AV－400型核磁共振仪，Bruker公司，UltiMate 3000型高效液相色谱仪，Thermo公司；YRT－3型熔点仪，天大精仪；WZZ－1S型旋光仪，上海悦丰。

1．2 合成方法

1．2．1 2－｛［3－甲基－4－（2，2，2－三氟乙氧基）－2－吡啶基］甲硫基｝苯并咪唑（Ⅳ）的合成

将氢氧化钠（44．0g，1．1mol）投到乙醇（95%，1L）中，搅拌溶解后依次加入化合物Ⅱ（75．0g，0．50 mol）、化合物Ⅲ（138．0g，0．50mol），室温下搅拌反应2h。蒸出约800mL乙醇，在剩余物中加入水（1L），室温搅拌1h后抽滤，滤饼用水（500mL×3）洗涤。所得固体用乙酸乙酯（500mL）打浆洗涤1h后抽滤，滤饼于45℃烘干，得白色粉末状固体Ⅳ（167．9g）。收率95%，m．p．148～150℃（文献值［7］：147～149℃），ESI－MS，m／z：354．1［M＋H］＋，纯度99．3%［HPLC法：色谱柱为岛津C18柱（250mm×4．6mm，5μm），流动相为甲醇－水（75∶25，体积比），检测波长285nm，流速1mL·min－1，柱温25℃］。

1．2．2 右兰索拉唑（Ⅰ）的合成

将化合物 Ⅳ（35．4g，0．10mol）投到甲苯 （100 mL）中，搅拌下依次加入L－酒石酸二乙酯（17．1mL，0．10mol）、乙酰丙酮氧钒（13．3g，0．05mol），于50～55℃搅拌1h。冷却后加入三乙胺（10．4mL，0．075 mol），搅拌下缓慢加入过氧化氢异丙苯（85%，26．0 mL，0．15mol），室温反应8h，HPLC［色谱柱为大赛璐Chiralpak IB手性柱（250mm×4．6mm，5μm），流动相为正己烷－乙醇（90∶10，体积比），检测波长285 nm，流速1mL·min－1，柱温25℃］显示转化率＞70%，光学纯度＞60%。柱色谱［洗脱剂为甲基叔丁基醚－三氯甲烷－甲醇（90∶10∶1）］分离，收集产品组分，减压蒸除溶剂，所得类白色固体投到乙腈（250mL）中，搅拌15min后抽滤，滤液重复上述操作1次（所用乙腈体积为130mL）。减压蒸除溶剂，得白色固体化合物Ⅰ粗品（16．1g）。用丙酮（150mL）加热溶解，缓慢冷却至室温，搅拌下于2h内滴入正己烷（750mL），加毕静置30min，抽滤，滤饼用少量正己烷洗涤，真空干燥，得白色固体化合物Ⅰ即右兰索拉唑（13．7g）。收率37%，总收率35%，m．p．130～132℃（文献值［11］：131～135℃），ESI－MS，m／z：370．1［M＋H］＋，比旋光度［α］20D＝143．5°（文 献 值［2］：143．3°～144．5°），化 学 纯 度99．5%，光学纯度99．2%（HPLC法：检测条件与反应监测时相同）。

2 结果与讨论

2．1 目标化合物的表征

右兰 索 拉 唑，1HNMR（DMSO－d6），δ：2．20（s，3H，CH3），4．76～4．85（m，2H，CH2），4．92（q，J＝8．7 Hz，2H，CH2），7．10（d，J＝5．6Hz，1H，ArH），7．32～7．34（m，2H，ArH），7．68～7．70（m，2H，ArH），8．34（d，J＝5．6Hz，1H，ArH），13．55（s，1H，NH）。

2．2 讨论

1）与文献［7］报道方法相比，本研究制备化合物Ⅳ时以价廉的氢氧化钠代替了甲醇钠，反应温度也从回流温度降至室温，试剂成本与能源消耗大大降低，但收率仍可达95%。进一步实验表明，该反应在15～35℃温度范围内反应速率变化并不明显，因此，在实际生产时对反应装置无需加热或冷却处理，操作大为简化。

2）对化合物Ⅳ进行不对称氧化制备右兰索拉唑时，文献［3］方法需在0℃左右的冷浴下反应，且每次投料前需测定原料的含水量，并隔绝空气，以严格控制水分与化合物Ⅳ的物质的量比。本研究使用乙酰丙酮氧钒代替钛酸四异丙酯作为催化剂的金属中心，由于乙酰丙酮氧钒不与水反应，使得反应对水分的敏感性大大降低，可直接使用市售分析纯试剂作为原料。本实验以价廉的三乙胺代替N，N－二异丙基乙基胺，并在室温下进行反应，成本较低，操作简便，收率仍可达37%。

3 结论

合成了手性质子泵抑制剂右兰索拉唑。起始原料为2－巯基苯并咪唑与2－氯甲基－3－甲基－4－（2，2，2－三氟乙氧基）吡啶盐酸盐，通过缩合反应得到中间体2－｛［3－甲基－4－（2，2，2－三氟乙氧基）－2－吡啶基］甲硫基｝苯并咪唑，再经钒－酒石酸酯催化的过氧化氢异丙苯不对称氧化得到目标化合物，总收率为35%，化学纯度为99．5%，光学纯度为99．2%。该合成方法条件温和、操作简便、收率较高，易于工业化应用。

［1］邢爱敏．用于胃食管反流症状的药物右兰索拉唑［J］．药学进展，2010，34（8）：377－378．

［2］邓金根，彭小华，崔欣，等．光学纯兰索拉唑的制备方法：中国，1117747C［P］．2003－08－13．

［3］HASHIMOTO H K，URAI T O．Process for producing optically active sulfoxide derivative：EP，1277752A1［P］．2003－01－22．

［4］ATTOLINO E，LUCCHINI V．Process for the preparation of dexlansoprazole：US，2010／0125143A1［P］．2010－05－20．

［5］SATYANARAYANA R M，ESWARAIAH S，VENKATESH M．Process for preparation of proton pump inhibitors：WO，2010／095144A2［P］．2010－08－26．

［6］BRUNEL J M，DITER P，DUESTSCH M，et al．Highly enantioselective oxidation of sulfides mediated by a chiral titanium complex［J］．J Org Chem，1995，60（24）：8086－8088．

［7］俞小弟，金文虎，许煦，等．兰索拉唑的合成工艺改进［J］．合成化学，2007，15（5）：647－648．

［8］E M 拉森，U J施滕黑迪，H 索伦森，等．取代的亚砜类化合物的合成方法：中国，1070489C［P］．2001－09－05．

［9］黄秋亚，朱撞，邓金根．金属催化硫醚的不对称氧化研究进展［J］．有机化学，2005，25（5）：496－506．

［10］曾庆乐．手性亚砜合成［J］．化学进展，2007，19（5）：745－750．

［11］桥本秀雄，浦井征．（R）－或（S）－兰索拉唑的结晶方法：中国，1254473C［P］．2006－05－03．