支气管哮喘药物治疗的研究进展

刘新

【摘要】过去十年支气管哮喘（BA）的药物治疗得到了广发的研究。抗哮喘药物分为两大类：急性药（用于缓解哮喘发作的症状）和控制剂（用于预防哮喘发作）。本文综述这两大类抗哮喘药物的最新进展。这些药物的药理作用主要为抑制免疫和炎症反应。①免疫调节剂、药物作用的免疫反应可分为两大类：免疫抑制剂和免疫调节剂，免疫增强剂。甲磺司是一种新型的免疫调节剂，可以调整失衡的Th1/Th2免疫应答，并表现出明显的临床疗效。②抗炎剂皮质类固醇类，肥大细胞稳定剂，自身免疫抑制剂是三大主要药物。目前，BA正在开发的消炎剂的是以介质脂质的药物。前列腺素（PG）D2受体拮抗剂，PGE2，EP3受体激动剂和前列环素（PGI2）激动剂、白三烯和血栓素A2抑制剂。

【关键词】哮喘；过敏性炎症；糖皮质激素

哮喘是一种慢性炎症性疾病，影响全球约300万人，预计在未来15～20年将上升到约400万。大多数哮喘的人对治疗反应良好[1]，但某些严重哮喘，收效甚微。病理生理的研究表明，过敏性炎症在发病的急性和（或）慢性疾病的症状。哮喘异质性受多个因素，包括年龄，性别，民族，种族，遗传和环境条件的影响[2]。美国国立卫生研究院（NIH），哮喘的全球倡议（GINA）和日本变态反应学会（JSA）已分别提出了哮喘的预防和管理指南）。在一些患者的抗炎和抗-IgE抗体治疗的有效性导致了对哮喘发病机制的新认识从而产生了不同的哮喘表型分类[3]。气道炎症机制是哮喘发病的核心。同时也为改进现有的治疗提供了新的方向[4]。其他药物，如吸入P38 MAPK抑制剂和抗氧化剂，此类药物也与皮质类固醇结合，可减少糖皮质激素不敏感，用于严重哮喘。白细胞介素-13的通路和调节和T-T-辅助-17细胞的功能的新的免疫调节剂，抗生物剂将成未来治疗的方向[5-6]。

当前哮喘药物治疗

最初的方法来治疗哮喘强调与支气管扩张剂，特别是β2-肾上腺素受体激动剂缓解支气管痉挛，吸入糖皮质激素的使用用于治疗哮喘最有效的抗炎治疗[7]。哮喘炎症的特点是嗜酸性粒细胞，肥大细胞浸润，并激活T辅助细胞（TH）2细胞表达白细胞介素4，5，和13[8]。组织反应免疫异常和炎症是哮喘发作的根本原因。免疫反应的结果，会导致肥大细胞活化。肥大细胞的活化是在炎症反应中的一个重要因素。在这个阶段期间，许多化学介质从肥大细胞释放，和嗜酸性粒细胞积聚在病变，这一过程引入哮喘症状的组织引起平滑肌收缩，水肿。了解BA的病理生理过程，可能有助于发现新的抗哮喘药物。在这篇综述中的抗哮喘药物，特别是控制药物BA作用初期的免疫学和炎症阶段[9]。

在免疫学研究的最新进展，揭示了几种类型的免疫反应，如过敏或自体免疫疾病的发生和发展对BA的发病至关重要[10]。BA是一个典型的过敏性疾病，和所涉及的具体机制正在被广泛研究。因此，许多研究人员认为对极化Th2型免疫反应的理解可以开辟了专一性免疫调节以达到控制过敏BA的发生。一种新型药物甲磺司可以调整失衡的Th1/Th2免疫应答，虽然关于此类药物的临床成功的试验还未完全成功但是甲磺司，显示出强大的免疫调节和抗炎活性，在Th2型免疫过程中。甲磺司（IPD）调整的Th1/Th2免疫应答，这导致的抑制IgE抗体产生的不平衡。此外，它与Th2细胞因子的生产和嗜酸性粒细胞活化对抑制氯离子通道通过干扰抑制嗜酸性粒细胞炎症[11]。

抗炎剂：①糖皮质激素：基于大量的基础和临床证据，BA被认为是一种炎症性疾病。抗炎剂，用于治疗BA的主要是吸入糖皮质激素（ICS的），肥大细胞稳定剂，自体有效物质抑制剂[12]。糖皮质激素是目前用于治疗BA的最有效的药物。目前，许多的ICS如丙酸倍氯米松，氟替卡松和布地奈德可用于治疗。除了单一的使用，已引入BA。长期吸入糖皮质激素治疗，逆转气道阻塞，降低病情加重，需要住院治疗，改善生活质量。大部分的哮喘管理指引建议使用吸入联合药物维持治疗中度和重度持续性哮喘的首选。糖皮质能够使用组合福莫特罗和布地奈德或福莫特罗和氯地米松，维护和缓解药物。沙美特罗和丙酸氟替卡松，这已被证明是实现全面控制哮喘的必须强调的是长效β2受体激动剂不建议作为单药维持治疗哮喘。许多报告表明，综合治疗的临床优势，但这种协同作用的机制尚不完全清楚。②炎症因子抑制剂：组合使用沙美特罗和氟替卡松（粒细胞单核细胞集落刺激因子，GM-CSF）由培养的人肥大细胞趋化因子（RANTES）和细胞因子的免疫生产。观察到显着的协同抑制与每个药物单独使用，与单一治疗相比，沙美特罗和氟替卡松的联合治疗。此外，沙美特罗和氟替卡松的结合使用增强抑制IgE介导的在小鼠被动皮肤过敏反应引起的血浆渗出。沙美特罗可能会增强肾上腺皮质激素的活性，协同抑制炎症介质的释放肥大的分子机制毛细血管静脉内皮细胞的分离的细胞。对于其精确机制的研究将成为未来研究的方向以促进临床用药的安全性和有效。

新的长效支气管扩张剂：长效β2受体激动剂沙美特罗和福莫特罗有12小时的支气管扩张作用，与吸入糖皮质激素，改善哮喘控制和减少发作频率，正在开发的超长效β2激动剂，包括茚达特罗，卡莫特罗，GSK159797，为迅速起效，并每日一次的药物，患者治疗依从行会更好[13]。另外，也可以增加吸入糖皮质激素作用的持续时间，在结合一次β2受体激动剂的组合疗法可明显延长作用时间。

针对Th2细胞源性和炎性细胞因子：细胞因子是新的哮喘治疗靶点，因为它的发病机制在于在气道慢性炎症和重塑的.哮喘作为Th2型驱动的疾病主要目标是抑制Th2细胞产生的细胞因子，白细胞介素4和5拮抗剂在许多动物模型中的防止哮喘是成功的。然而，这些结果还没有被复制在哮喘患者中，显示动物模型的局限性。终末分化的嗜酸性粒细胞和嗜酸[14， 15]性粒细胞分泌的白细胞介素5是炎症的关键，阻断白细胞介素5的抗体从而抑制影响气道高反应性，改善哮喘患者的肺功能，以防止气道黏膜下层内的嗜酸性粒细胞浸润，并抑制对气道重构，抗白介素-5治疗对于高循环和痰嗜酸性粒细胞的水平的患者可能会更有效，因为它已经被证明是有效的治疗高嗜酸性粒细胞综合症。

抗感染药物：呼吸道病毒和细菌感染是诱发哮喘的一个主要原因。因此，抗生素和抗病毒药物的哮喘发作可能是有用。给予泰利霉素，大环内酯类抗生素显着减少急性发作期患者哮喘症状。此外，与安慰剂相比，克拉霉素能降低白细胞介素-8和痰液中性粒细胞，并能改善哮喘相关生活质量的患者的难治性非嗜酸性粒细胞哮喘。目前还不清楚这些抗生素是否通过直接抑制感染，或通过抑制中性粒细胞为主的炎症。通过抑制Toll样受体（TLRs的）在治疗病毒或细菌感染的治疗干预措施也正在研究中[16]。

结论

目前正在开发一些新的治疗轻度或中度哮喘方法，很多是非常具体的，针对一个单一的受体、酶也许并不太可能有重大的临床影响[17]。新的治疗方法运用于临床需要克服许多困难，联合治疗是有效的，它很可能是一次的长效β受体激动剂和糖皮质激素。由于白细胞介素13许多免疫在哮喘的炎症过程中作用，针对白细胞介素13受体的生物制剂的可能成为未来的趋势。目前的治疗和发展的一个有效的口服治疗轻度或中度哮喘可能是一个优势，但它是可能的，这种治疗将有重大的不良反应[18-19]。目前，预防或治疗哮喘的前景仍不明朗，可能出现的疫苗和免疫疗法可能是：调节性T细胞和Th17细胞[20]。但是仍不排除不同亚组的患者对特定的疗法可能有更好的反映，如针对白三烯通路的单一疗法成功。总之目前哮喘药物治疗仍有很长一段路要走。

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