胱抑素C对终末期肾病患者心血管事件的预测作用

郭丽芬，胡晓军，陈苏，晏凯利

论著·临床

胱抑素C对终末期肾病患者心血管事件的预测作用

郭丽芬，胡晓军，陈苏，晏凯利

目的观察胱抑素C(Cys C)能否预测终末期肾病患者心血管事件的发生。方法收集终末期肾病患者67例，在其入选时测定Cys C、Scr、BUN、LDL-C、HDL-C、Hb、Alb和CRP，观察心血管事件发生情况。结果胱抑素C与血BUN(r=0.527，P<0.05)，SCr(r=0.491，P<0.05)呈正相关。与年龄(r=-0.326，P=0.05)，eGFR(r=-0.499，P<0.005)呈负相关。对心血管事件的Kaplan-Meier生存分析提示高，Cys C水平组(≥3.14 mg/L)比较低Cys C水平组(<3.14 mg/L)有更高的无事件生存率(P=0.028)。在单变量分析中，Cys C能有效预测心血管事件的发生(OR=2.622，95%CI 1.241～5.518，P=0.010)。结论血清Cys C可能成为终末期肾病患者的心血管事件的独立标志物。可能成为预测心血管事件的一个新角色。

心血管疾病；胱抑素C；终末期肾病；肾小球滤过率

终末期肾病是临床常见病症之一，高血压、糖尿病和高脂血症伴随着人口老龄化增加了慢性肾脏病的发病率[1]。血管性疾病和慢性肾损害之间有着明确的联系，2种损害拥有共同的风险因子和病程进展机制[2]。心血管疾病是终末期肾脏病患者死亡的首要原因[3]。多数终末期肾病患者更容易死于心血管疾病而不是肾功能的恶化。适当地管理心血管疾病对改善终末期肾病患者的预后是非常重要的。动脉粥样硬化是心血管事件和心血管疾病死亡的独立预测因子[4]。近期研究表明胱抑素C(Cys C)与动脉粥样硬化有关[5]，因此无论血清肌酐如何，血清Cys C可能与心血管事件的发生相关。

Cys C是一种分子量为13 kDa的小分子蛋白，以恒定的速率由有核细胞在体内产生。Cys C是管家基因的产物，作为小分子蛋白，Cys C能在肾小球自由过滤，没有任何已知的肾外排泄或降解。Cys C在肾近曲小管被再摄取并完全降解，这些属性使得其成为一种反映肾小球滤过率的良好指标[6]。在以往对普通人群及老年人群的研究中已证明Cys C是一个比血清肌酐更好地能够预测病死率和心血管不良事件的预测因子[7]。然而，目前没有研究观察Cys C是否可以预测终末期肾病患者的心血管事件。现观察血清Cys C对终末期肾病透析患者心血管事件的预测作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2010年6月—2013年5月我院收治终末期肾病患者67例，肾小球滤过率(GFR)<15ml/L(美国肾脏病基金会K/DOQI专家组对CKD分期的建议)。排除标准：甲状腺功能紊乱或由于甲状腺疾病服用药物6个月以上者，接受糖皮质激素治疗者，肝硬化，活动性感染和慢性炎性疾病患者。男38例，女29例；年龄18～85(53.6±16.7)岁；病程1.5～8.0年；基础病：糖尿病38例，高血压10例，慢性肾小球肾炎8例，其他原因11例。

1.2 检测指标与方法 所有患者于晨起空腹抽取静脉血6 ml。其中EDTA 抗凝管2 ml, 干燥管4 ml。按试剂盒要求分离血清,-30℃冰箱保存待测。血清Cys C使用免疫比浊法测定，SCr使用氧化酶法测定,仪器为奥林巴斯2700。使用改良MDRD公式计算eGFR，eGFR(ml·min-1·1.73 m-2)=186×[血肌酐(mmol/L)/88.4]-1.154×年龄-0.203×[女性×0.742] ×[中国人×1.233]。BUN、血脂、Hb、Alb和CRP的水平采用日立7600全自动生化分析仪检测，试剂由RANDOX公司提供M- TP, DIASYS 公司提供其余项目试剂。

2 结 果

2.1 血清Cys C与各项观察指标的相关性分析 Cys C检测结果为(3.1±0.6)mg/L。单因素相关性分析显示：Cys C与BUN、SCr呈正相关(P<0.05)。而与年龄、eGFR呈负相关(P<0.05)。与BMI、TC、LDL-C、HDL-C及CRP均无相关性(P>0.05)。见表1。

2.2 心血管事件影响因素 患者随访13.9个月内，新发心血管事件12例(17.9%)：心肌梗死1例(1.5%)，心力衰竭5例(7.5%)与中风6例(9.0%，缺血性4例、出血性2例)，心因性死亡3例(4.5%)。根据有无心血管事件的发生将研究对象分为心血管事件组(n=12)与无心血管事件组(n=55)。与无血管事件组比较，心血管事件组Cys C、TC、LDL-C水平均升高(P<0.05)，2组在年龄、MBI、HDL-C、BUN、SCr、eGFR、Alb、CRP比较差异无统计学意义(P﹥0.05)。见表2。

2.3 Cys C在有无心血管事件中的变化 根据Cys C的平均水平(3.14 mg/L)将入选患者分为2组来进行Kaplan-Meier生存分析。结果表明，低水平组(<3.14 mg/L)的患者比高水平组(≥3.14 mg/L)的患者无事件生存率高(P=0.028)。见图1。

表1 血清Cys C水平与相关变量的相关性分析

表2 生化因素在有无心血管事件中的变化

图1 不同Cys水平患者的无心血管事件生存率曲线

2.4 Cys C在心血管事件中的价值 Cys C单因素分析提示Cys C(OR=2.622，95%CI 1.241～5.518，P=0.010)是预测心血管事件的重要因素。见表3。多因素Logistic 逐步回归分析显示：Cys C是预测终末期肾病患者心血管事件的独立影响因素(β=0.601，SE=0.252，Wald=5.602，OR=1.786，95%CI 1.102～2.895，P<0.05)。

3 讨 论

本结果显示Cys C低水平组(<3.14 mg/L)比高水平组(≥3.14 mg/L)无心血管事件生存率高。此结果与以往的研究结果相一致，表明Cys C水平能预测一定人群心血管事件的发生。在普通人群和老年人群，血清Cys C已被证明比SCr能更好地预测病死率和心血管不良事件。eGFR>60ml·min-1·1.73 m-2的人群，其Cys C> 1 mg/ L预示着具有潜在的肾脏疾病预示着心血管疾病，慢性肾脏病和死亡风险的增加[8]。SCr受多个独立因素的影响，如年龄、种族、性别、药物和分解代谢等。而Cys C是一种内源性物质，一种低相对分子质量、碱性非糖蛋白质,是半胱氨酸蛋白酶的抑制剂, 由120个氨基酸组成, 相对分子质量为130×103,可由机体所有有核细胞持续产生,产生率恒定，能自由通过肾小球滤过，在近曲小管被重新吸收并降解, 肾脏是清除循环中CysC 的惟一器官, 血清CysC 是反映肾小球受损的非常灵敏的标志物[9]。本结果显示：随着CysC 水平的增加, 反映患者肾脏的滤过清除功能越差, 而此时,BUN、SCr的水平随之增高。以往的研究表明ROC 曲线分析示Cys C具有更大的曲线下面积(AUC)、敏感性(82%)、特异性(96%) 均好, 而SCr特异性好(98%)、敏感性差(20%)[10]。不仅如此，有研究表明Cys C对心血管事件的预测作用似乎与肾小球滤过率无关，可能是其抗动脉粥样硬化的作用。Cys C抗动脉粥样硬化的活性已被动物模型证明。Cys C缺损的小鼠与对照组相比有较大的斑块[11]。还有研究证实高浓度的Cys C与早期冠状动脉粥样硬化有关，并提示动脉粥样硬化可能导致Cys C的产生[5]。既往的研究提出Cys C与增加冠状动脉疾病风险有关[12]。此外Cys C可能与急性冠状动脉综合征有关[13]。基于以上研究，我们认为血清Cys C对预测终末期肾病患者心血管事件的发生可能扮演着重要的角色。

表3 心血管事件风险因子变量分析

本研究存在一定的局限性。受试者的数量较小，由于属于回顾性研究，难以解释胱抑素C与心血管风险因子间的相关性。总之，Cys C可能成为终末期患者心血管事件的独立性标志之一。此外需要大样本和前瞻性研究进一步的调查确认血清Cys C预测心血管事件的潜在应用。

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TheroleofserumcystatinCforpredictingcardiovasculareventsinendstagerenaldiseasepatients

GUOLifen,HUXiaojun,CHENSu,YANKaili.

FirstDepartmentofInternalMedicine,HubeiXinhuaHospital,Wuhan430015,China

ObjectiveTo investigate the role of serum cystatin C for prediction of cardiovascular events.MethodsThis study included 67 end stage renal disease patients. The following laboratory data were obtained: cystatin C, creatinine, blood urea nitrogen (BUN), lipid profile, hemoglobin, albumin and C reactive protein (CRP) levels were measured at the point of enrollment.ResultsCystatin C and blood BUN (r=0.527,P<0.05), SCr (r=0.491,P<0.05) were positively correlated. With age (r=-0.326,P=0.05), eGFR (r=-0.499,P<0.005) were negatively correlated. Cardiovascular events, Kaplan Meier survival analysis showed that the Cys C levels (≥ 3.14 mg/L) group have a higher event-free survival rate than Cys C levels relatively low (<3.14 mg/L) group (P=0.028). In univariate analysis, Cys C can effectively predict the occurrence of cardiovascular events (OR = 2.622, 95% CI 1.241-5.518,P= 0.010).ConclusionSerum Cys C could become an independent marker for ESRD patients with cardiovascular events. It may become a new factor to predict cardiovascular events.

Cardiovascular disease; Cystatin C; End stage renal disease; Glomerular filtration rate

430015 武汉，湖北省新华医院内一科

10.3969/ j.issn.1671-6450.2014.02.012

2013-09-04)