对新诊断2型糖尿病患者口服降糖药选择与剂量优化的探讨

解放军总医院内分泌科 陆菊明

陆菊明 现任解放军总医院内分泌科教授，主任医师，博士生导师。中华医学会糖尿病学分会副主任委员、解放军医学会内分泌专业委员会主任委员，全军内分泌专科中心主任。《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》副总编，《中华内分泌代谢杂志》、《中华老年多器官疾病杂志》、《军医进修学院学报》等10多种杂志编委。获得国家自然科学基金国际合作课题等10多项课题。先后获军队科技进步奖11项，获吴阶平－杨森医学研究奖，共发表论文200余篇，2007年获中国科协优秀科技论文奖。享受政府特殊津贴。

在过去30年中，世界糖尿病的患病率有了大幅度的升高，尤其是中国的糖尿病患病率从2.5%(1994年)[1]到9.7%(2008年)[2]。同时，降糖药物可谓推陈出新，竞争激烈，如何从众多的降糖药物中选择、制定我们需要的治疗方案，是一门“医学艺术”。既往ACCORD、ADVANCE、VADT研究经验提示，糖尿病治疗是个体化的血糖、血脂、血压的全面控制与达标。依托指南，但又寻求个体化、分层的达标策略是糖尿病治疗的“艺术”，原因是糖尿病尤其是2型糖尿病的高发背后有多种重要的因素导致，包括遗传、环境因素(饮食、生活方式)等。因此，寻找适合患者的个体化治疗方案非常重要。

新诊断2型糖尿病患者是我国糖尿病治疗人群的重要组成部分之一

在就诊糖尿病患者中，新诊断2型糖尿病患者是最近10年来国内关注的重点[3]。1999～2005年，哈尔滨地区新诊断2型糖尿病以12%速度增加[4]。上海社区普查发现新诊断2型糖尿病人数约占总调查人数的4.9%[5]。我国缺乏历年来糖尿病的发病率资料，如果参考美国近年来的发病率，推算每年新发病例数为680～740万[6]。同时，其有低龄化、白领化、求诊意识强烈的特点，是当前内分泌科医生接诊的一类重点人群。

新诊断的2型糖尿病患者采用何种初治方案最佳，目前尚无定论。我国研究者率先在亚裔华人中，对血糖过高的新诊断2型糖尿病患者，使用短期胰岛素强化治疗，取得了良好的疗效[7]；同时，也提出了新诊断2型糖尿病的病理生理机制是β细胞功能不足为主，同时有胰岛素抵抗，早期胰岛素强化治疗可以解除高糖毒性[8]。2013年美国内分泌医师学会(AACE)颁布的糖尿病管理路径提出了“血糖管理分层原则”[9]，即根据HbA1c高低分层(7.5%，9%)，先口服药单药、双药、三药联合使用，控制失败再考虑胰岛素；胰岛素的使用须“先基础后餐后”，提出基础胰岛素(长效胰岛素)的优先性。

哪种口服降糖药物能够作为国人新诊断2型糖尿病的首选呢？众多指南(IDF、ADA、NICE、EASD)均指出二甲双胍是2型糖尿病的首选一线用药。2013年美国内分泌医师学会(AACE)颁布的糖尿病管理路径中也把二甲双胍放在最靠前的一线治疗位置，但α-糖苷酶抑制剂也被作为单用或联合使用的一线用药列出[9]。

中国新诊断2型糖尿病患者的特点分析

选择药物首先需要对患者分层分析，即糖尿病的个体化治疗。由于中国人群饮食以谷物为主，而脂肪、蛋白质摄入相对较少，碳水化合物占摄入热卡的60%～70%(美国人群中碳水化合物摄入较少，而蛋白质、脂肪摄入相对较多，碳水化合物占摄入热卡的20%～30%[10])，因而这种营养构成比导致血糖波动容易受进食影响，即出现餐后血糖突增。根据研究提示[2]：中国人群单纯空腹血糖受损(IFG)、单纯餐后血糖受损(IGT)和糖尿病的患病率分别为3.2%，11.0%和9.7%，而相应的美国数据分别为9.7%，15.6%和14.3%[11]，这说明中国人的糖尿病前期主要是IGT，而IFG较少。众所都知，IGT是心血管的危险因素[12]。我国研究提示98.2%的未干预的IGT在20年内可发展为糖尿病，年转归率为15.7%[13]，在加拿大等国的STOD-NIDDM研究中则为12.4%，而在芬兰的Finnish研究中仅为6%。以上数据说明，餐后血糖升高是中国人血糖变迁和病程进展的特点，降低餐后和防止IGT向糖尿病的转归是治疗重点。

那么中国新诊断2型糖尿病的临床特征如何呢？新近M ARCH研究提示进入该研究的中国新诊断的2型糖尿病患者(新发现<12月，未使用药物或已停药>3个月，选取HbA1c在7%～11%的患者)中的糖化血红蛋白(Hb A1c)主要分布在(7.5±1.3)%，空腹血糖(8.27±1.3)mm o l/L，餐后血糖(12.63±2.9)mm o l/L[14,15]。Monn ier研究结果显示HbA1c越接近达标时，餐后血糖的贡献越大。因此，初诊断2型糖尿病的Hb A1c处于低位(<8.5%)时，他们的餐后血糖“贡献”大于空腹血糖[16]。胡大一教授主持的“中国心脏调查”发现[17]：在冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)中，单纯IGT也远远高于单纯IFG(32.6% vs 4.7%)。这间接提示餐后血糖才是中国新诊断2型糖尿病患者血糖紊乱的早期的特点，与心血管事件也有明显关联。MARCH研究显示中国新诊断2型糖尿病存在轻度胰岛素抵抗，空腹胰岛素水平不高(10～15μU/m l)，餐后增加2倍(30～35μU/m l)[14]，均低于西方人群(>50μU/m l)，提示我国早期糖尿病以胰岛素缺乏为主，而非胰岛素抵抗为主。另外，新诊断2型糖尿病BM I为(25.7±2.7)kg/m2，低于欧美人(>30kg/m2)；在血脂方面，中国新诊断2型糖尿病以三酰甘油升高为主，而胆固醇升高(TC、LDL-C)不明显[14]。

新诊断T2DM患者的OAD治疗选择：阿卡波糖在中国人群的新发现

目前二甲双胍是国内外糖尿病指南一线用药的首选治疗途径，但是二甲双胍导致的胃肠道症状使得有些2型糖尿病患者必须选用其他药物。

我国在2008年将阿卡波糖与二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂做了24周治疗2型糖尿病的对比研究[18]，证实了阿卡波糖组的HbA1c较基线降低了(1.3±0.1)%，降低空腹血糖达到(1.5±0.1)mm o l/L，接近欧美人的降幅(1.4%)[19]；但在降低体重方面阿卡波糖明显优于DPP-4抑制剂[阿卡波糖 vs DPP-4抑制剂为(1.7±0.2 vs 0.4±0.1)kg，在病程<3个月的人群中则为(1.8±0.3 vs 0.6±0.2)kg]。该试验目的虽然主要是研究DPP-4抑制剂的安全性和有效性，但却意外发现阿卡波糖在中国糖尿病患者中有更好的作用。

MARCH研究[14]是于2008年启动，在2013年公布的一项前瞻性、随机、多中心、开放标签、平行对照、非劣效研究，788例中国新诊断2型糖尿病患者随机接受二甲双胍1500m g/d或阿卡波糖100m g每日3次，治疗24周，Hb A1c不达标(＞7.0%)者可联合胰岛素促泌剂治疗至48周。结果显示，在24周和48周时，阿卡波糖降低Hb A1c水平与二甲双胍相当，分别为-1.17% vs -1.19%(P=0.63)和-1.11% vs -1.12%(P=0.90)。在基线Hb A1c水平＞8.0%的患者中，阿卡波糖降低Hb A1c水平在24周和48周分别达到-2.38%和-2.25%，与二甲双胍组相似；阿卡波糖组HbA1c达标率在24周和48周分别高达82%和79%，与二甲双胍组相似。48周时，阿卡波糖降低空腹血糖水平小于二甲双胍(-1.46% vs -1.69%，P=0.0421)，但是降低餐后2h血糖水平大于后者(-3.08% vs -2.31%，P=0.0003)。阿卡波糖和二甲双胍各自的独特作用机制导致了其在餐后和空腹血糖上各有优势。最终，二甲双胍和阿卡波糖单用取得相同的HbA1c降幅(-1%～2.2%)和达标率(80%)。

M ARCH研究发现在降低血脂方面，阿卡波糖(300m g/d)还可改善多种代谢因素，包括改善三酰甘油(-0.55mm o l/L)，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C，48周)等；在体重方面，阿卡波糖可明显减轻体重(-2.52kg)；在改善胰岛素抵抗方面，阿卡波糖能够改善胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)；在安全性方面，阿卡波糖的胃肠道症状(27%)和二甲双胍(29%)无差别。因此，阿卡波糖能够作为中国新诊断T2DM患者单药起始治疗的选择。

除了降糖以外，阿卡波糖的其他获益在中国人群也得到体现。阿卡波糖能够降低空腹血糖(-1.46mmol/L)，降低餐后胰岛素分泌，从而改善高胰岛素血症，这和欧洲人的结果相同[19]；而且，它促进活性GLP-1分泌(基础和餐后)，降低胰高血糖素分泌(餐后)。同时，阿卡波糖还可改善肠道菌失调，升高粪便双歧杆菌数量，而对粪肠球菌无影响[21]，且基线时双歧杆菌与脂多糖、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、晚期糖基化指数、体质指数(BM I)呈负相关。干预治疗4周后，上述因子和肠道菌群的相关性全部消失。多因素逐步回归分析发现，基线体质指数(BM I)是双歧杆菌独立负相关因素[20]。这证明阿卡波糖的作用靶细胞不仅仅作用于肠道刷状缘上皮细胞，也可能直接作用于菌群本身。以上结果提示了“肠道菌群紊乱导致慢性炎症、代谢综合征学说”的治疗前景[21]。

除了近期发表的M ARCH研究外，阿卡波糖在中国人群中对血糖转归、远期心血管事件、生存率也值得关注。阿卡波糖心血管评估(aca rbose card iovascu lar evaluation，ACE)就是探讨应用阿卡波糖早期干预IGT的冠心病患者能否减少心血管事件的研究[22]。它是一项双盲、多中心、随机对照研究，由英国牛津大学Ru ry Ho lm an与中国潘长玉、胡大一教授合作，主要研究对象为来自150个中心的50岁以上的7500例中国大陆和香港的合并冠心病的IGT患者(随访期不少于4年，期待结果在2016年发布)，随机分为2组，分别接受阿卡波糖和安慰剂治疗，主要研究终点包括心血管疾病导致的死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中；次要研究终点包括新发2型糖尿病、全因死亡以及包括不稳定心绞痛住院、心力衰竭住院和主要终点各分组的复合终点。目前，已经在中国143家医院随机录入了近5000例患者(预期录入7500例)。ACE研究的结果，无疑对未来冠心病患者的血糖管理和阻断2型糖尿病病程提供重要的研究证据。

阿卡波糖的剂量优化

在国外的临床研究中，阿卡波糖使用的剂量大多为100m g(每日3次)，但其在国内临床实践中使用的剂量却因担心不良反应增加而选用50m g(每日3次)。一项研究显示，在预混胰岛素治疗基础上，随机接受阿卡波糖或安慰剂治疗，阿卡波糖在第1～4周剂量为50m g，每日2次；在第5～8周剂量增至100m g，每日2次；第9～20周增至100m g，每日3次，阿卡波糖治疗组较安慰剂组显著降低HbA1c[23]。德国开展了一项纳入1142例接受胰岛素+阿卡波糖和其他治疗方案的T2DM患者的研究[24]，研究方案包括传统治疗组(预混胰岛素或基础胰岛素或两者联合)、强化治疗组(预混胰岛素或基础胰岛素+常规胰岛素或短效胰岛素类似物)，观察期持续1周，然后增加阿卡波糖治疗8周，其中43.6%的患者使用阿卡波糖300m g/d。结果显示，无论是“传统治疗+阿卡波糖”，还是“强化治疗+阿卡波糖”，加用阿卡波糖后(300m g/d)，空腹血糖和餐后血糖均显著降低(-1.8mm o l/L，-2.76mm o l/L)，HbA1c降低0.9%。上述研究均提示，阿卡波糖100m g(每日3次)具有良好的降糖作用。

同时，阿卡波糖的剂量增加是否增加其不良反应，欧洲数据提示(1998年)：安慰剂和阿卡波糖(25、50、100、200m g)组患者HbA1c分别从基线值(7.42%)降到7.83%、7.37%、7.08%、6.98%和6.79%，而阿卡波糖的胃肠道发生率和剂量并无线性关系，研究发现阿卡波糖在25m g～100m g存在胃肠道不良反应的“平台期”(发生率28%～30%)，只有在200m g(每日3次)才有更明显的不良反应突增，而且在5～8周达到症状高峰期，随着时间延长，症状逐渐减轻[25]。香港地区Chan也同样观察到亚洲人服用阿卡波糖后，随着时间延长肠道胀气发生率从高峰期(40%)降低到维持期(25%)[26]。

中国人群的M ARCH研究发现：4周内逐渐增加阿卡波糖剂量到100m g(每日3次)，并且持续到48周。结果并没有发现100m g剂量增加了胃肠道症状(27%)[19]。因此，患者如能够耐受25m g或50m g(每日3次)，也可以耐受100m g(每日3次)，较少出现胃肠道不良反应而停药的事件。近期的研究也发现，在仅控制饮食或仅用口服降糖药的患者中，改用阿卡波糖单独使用或和二甲双胍联用[27]，结果联用比阿卡波糖单用可更加明显降低血糖和体重，其低血糖、胃肠道症状等不良反应并未明显改变。这提示阿卡波糖联合用药的优越性。

小 结

虽然目前国内外指南未针对新诊断2型糖尿病提出具体的用药原则，但是国内专家共识提出HbA1c>9%或空腹血糖>11.1mm ol/L可以采用短期胰岛素强化治疗[6]，那么对于HbA1c<9%或血糖不甚高，应该首选用口服药治疗。而中国新诊断2型糖尿病中单纯餐后血糖升高的比例高[2]，提示血糖控制以餐后血糖为主，以空腹血糖为辅，阿卡波糖在这些人群中具有优势[14，15]。《2013年版中国2型糖尿病防治指南(征求意见版)》已将α-糖苷酶抑制剂列为一线备选治疗药物。虽然欧洲人的Meta分析数据证实阿卡波糖早期、长期使用(>1年)可降低2型糖尿病的心血管事件(35%)，降低心肌梗死(64%)[28]，但是目前阿卡波糖在中国人群的远期治疗中对心血管事件疗效尚无结果，我们寄希望于阿卡波糖在中国人群的远期结果。我们期待MARCH后续研究和阿卡波糖心血管评估(ACE)的最后结果，为中国新诊断2型糖尿病或糖尿病前期预防干预提供进一步证据。

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