中国新诊断2型糖尿病患者初始治疗方案探讨——MARCH研究解读

中日友好医院内分泌代谢中心 杨文英

杨文英 博士生导师，中日友好医院内分泌代谢中心主任，大内科主任。中华医学会糖尿病分会荣誉主任委员、亚洲糖尿病学会副主席、卫生部慢病咨询委员会委员，糖尿病组副组长、《中华糖尿病杂志》名誉主编、JDI执行主编、《中华内分泌代谢杂志》、《中华内科杂志》及国际内分泌杂志等编委。参与或主持了多项国家、卫生部课题，获得卫生部科技进步二等奖、北京市科技进步一等奖、中华医学科技进步二等奖、获2013年首届AASD糖尿病流行病奖、2012年评为全国卫生系统先进个人等。发表在NEJM、Circulation、European Heart Journal、Lancet Diabetes & Endocrino logy、Diabetes Care、BMJ等国内、外核心期刊论文300多篇。

1 研究背景

1.1 中国糖尿病患病人数不断攀升

2010年发表在《新英格兰医学杂志》的中国糖尿病流行病学调查结果显示[1]，中国2型糖尿病患病率达9.7%，患病总人数超过9200万。2013年发表在《美国医学会杂志》的研究结果显示[2]，中国糖尿病患病率高达11.6%，患者数量已达1.14亿，约占全球糖尿病患者总数的三分之一。防控糖尿病已刻不容缓。

1.2 中国2型糖尿病患者以餐后血糖升高为主要特点

杨文英[1]教授等于2007～2008年对中国成人糖尿病流行病学调查显示，男性中单纯餐后高血糖占44%，女性中占50%；空腹及餐后血糖均升高者，男性和女性中分别占80%和85%。以上数据体现了中国糖尿病患者血糖谱特点，与西方以空腹血糖升高为主不同，中国2型糖尿病患者主要以餐后血糖升高为主，为中国患者降糖药物选择带来启发。

1.3 α-糖苷酶抑制剂可有效降低餐后血糖

小肠上段糖苷酶丰富，是碳水化合物消化吸收主要部位。Rosak等[3]研究显示，α-糖苷酶抑制剂可延缓碳水化合物在小肠上段降解，延缓葡萄糖吸收，从而降低餐后血糖。另外，α-糖苷酶抑制剂还可改善多种代谢因素，包括降低体重、减少PAI-1、C反应蛋白和炎性因子分泌。

1.4 探索适合中国2型糖尿病患者的降糖之路

当前，多数国外糖尿病诊疗指南和共识推荐二甲双胍作为新诊断2型糖尿病(T2DM)的一线首选治疗药物[4,5]。而2013AACE糖尿病管理路径建议所有新诊断T2DM患者需根据糖化血红蛋白(HbA1c)水平选用不同治疗方案，明确指出二甲双胍不是唯一一线用药，α-糖苷酶抑制剂等其他药物也被列为单药和联合治疗一线药物[6]。这些国际指南的循证医学证据大多是基于西方人群的研究数据。事实上，中国人群的患者特征、血糖特点、饮食特点等与西方人群存在显著差异，同一种药物在中西方糖尿病患者中的治疗效果可能存在差异。因此，积累中国人的循证医学数据，探索适合中国糖尿病患者的降糖之路具有十分重要的意义。

2 0 0 8 年由杨文英教授牵头开展的M A R C H (Metfo rm in and AcaRbose in Chinese as the initial Hypog lycaem ic treatm ent)研究[7]，是第一项在中国新诊断T2DM患者中头对头比较阿卡波糖和二甲双胍作为起始治疗药物选择的大型研究。研究结果于2014年1月正式发表在《柳叶刀糖尿病与内分泌学》(Lancet Diabetes & Endocrino logy)杂志上。该研究为中国新诊断T2DM患者初始治疗药物选择增添了新证据，并受到国外学者关注。

2 研究设计

MARCH研究共有11家中心参与，是第一项在中国新诊断T2DM患者中比较阿卡波糖与二甲双胍的前瞻性、随机、多中心、开放、平行对照、非劣效研究，随访时间1年。研究纳入788例年龄30～70岁的新诊断T2DM患者，在4周进行生活方式干预导入期后，有784例患者随机分组接受二甲双胍缓释片(1500m g qd，n=393)或阿卡波糖(维持剂量100m g tid，n=391)治疗，为期48周。在4周导入期中进行生活方式干预，之后进行24周的单药治疗后，血糖不达标(HbA1c＞7%)的患者可联合胰岛素促泌剂继续治疗，达标患者维持原治疗直至研究结束。研究的主要终点为第24周和48周的HbA1c变化，次要终点为药物对空腹及餐后血糖、体重、胰岛素抵抗和胰岛细胞功能、肠促胰素、尿微量白蛋白等指标的影响，以及了解中国新诊断T2DM患者的饮食特点及药物干预与饮食特点是否存在内在联系。

3 研究结果

3.1 主要终点——第24和第48周时的HbA1c变化

在第24周和第48周时阿卡波糖组降低Hb A1c的疗效不劣于二甲双胍组，并且疗效与基线Hb A1c水平显著相关，基线水平越高，降幅越大，这意味着MRACH研究达到了非劣效性主要终点。研究中阿卡波糖组和二甲双胍组的基线平均Hb A1c水平分别为7.49%和7.59%，第24周时Hb A1c降幅为1.17%和1.19%(差异为0.03%，95%CI：-0.08～0.14，P=0.6320)，48周时降幅分别为1.11%和1.12%(差异为0.01%，95%CI：-0.12～0.14，P=0.8999)，均达非劣效性(图1)。根据基线HbA1c分为<7%、7%～8%、>8%三组，发现两组HbA1c> 8%的患者，阿卡波糖治疗可降低HbA1c达2.38%(24周)和2.25%(48周)，二甲双胍组分别降低2.28%(24周)和2.23%(48周)。

图1 HbA1c相对于基线变化值(%)

3.2 次要终点

(1)HbA1c的达标率

无论24周还是48周，两组达标率均很高，以HbA1c≤6.5%为目标值，24周时阿卡波糖与二甲双胍的达标率分别为69%和67%(P=0.62)，48周时分别为64%和62%(P=0.54)；以HbA1c< 7%为目标值，两组患者达标率均达到80%左右(图2)。

(2)对空腹及餐后血糖的影响

二甲双胍降低空腹血糖的作用显著优于阿卡波糖。而对于备受关注的餐后血糖，阿卡波糖优于二甲双胍，阿卡波糖和二甲双胍治疗48周后餐后2h血糖分别降低3.08mm ol/L和2.31mm ol/L(P=0.0003，图3)。

图2 两组达标率比较

图3 2h-PPG (静脉)相对于基线变化值

(3)对体重的影响

除降糖作用外，对体重等指标的影响等额外获益也是评价降糖药物的重要标准。MARCH研究结果显示，治疗24周和48周后，阿卡波糖组和二甲双胍组体重均显著减轻，同时阿卡波糖组的体重减轻显著优于二甲双胍组(24周时相差0.67kg，P=0.0054；48周时两组相差0.63kg，P=0.0194，图4)。研究结果证实了阿卡波糖可降低体重。一项随机、双盲、对照研究，中国15家研究中心初诊2型糖尿病患者，基线Hb A1c为7.5%～11.0%，体重平均71kg，给予DPP-4抑制剂(100m g/d， n=394) vs 阿卡波糖(300m g/d，n=199)，治疗24周。结果显示：阿卡波糖与对照组降HbA1c效果相当，但阿卡波糖降低体重1.8kg，两组相比有统计学差异(P<0.01)[8]。

图4 体重相对于基线变化值

(4)对血脂的影响

在血脂方面，阿卡波糖可显著降低三酰甘油水平，24周和48周时较基线的变化分别为-0.55mm o l/L和-0.53mm o l/L，二甲双胍组则分别为0.14mm o l/L和0.1mm o l/L(P均<0.001)。

(5)对餐后胰岛素水平的影响

治疗24周和48周后，两组患者餐后胰岛素水平均降低，且阿卡波糖组明显优于二甲双胍组。这再次验证了阿卡波糖有节约胰岛素的作用。

(6)对肠促胰素水平的影响

两种药物均可增加胰高血糖素样肽-1(GLP-1)水平及降低胰高血糖素水平，两组间无显著差异，表明两药都具有刺激GLP-1分泌的作用，并且阿卡波糖的尾效应更为突出。阿卡波糖有效刺激GLP-1分泌的作用可延续至3h，这一作用与其显著降低体重的关系及机制值得深入探讨。

(7)安全性评价

阿卡波糖组和二甲双胍组不良事件发生率无显著差异，安全性均良好。阿卡波糖组的不良事件有胃肠道反应(27%)、感染(29%)、代谢或营养紊乱(13%)、神经系统紊乱(9%)、肌肉骨骼、结缔组织不适(2%)，总体不良事件发生率为49.6%。二甲双胍组的不良事件有胃肠道反应(29%)、感染(27%)、代谢或营养紊乱(13%)、神经系统紊乱(10%)、肌肉骨骼、结缔组织不适(5%)，总体不良事件发生率为52.2%，两者无统计学差别(P=0.48)；两者发生严重不良事件和低血糖事件完全相同(2%，1%)。其中与治疗相关的胃肠道反应是17.3%，15.3%(P=0.48)，两者也无统计学差别(P=0.47)。上述结果得出结论，阿卡波糖的不良事件发生率和二甲双胍相同，安全性可靠。

4 结论

新诊断T2DM患者经阿卡波糖100m g tid治疗24周和48周后，阿卡波糖组和二甲双胍组降低HbA1c水平相当，达标率相当。阿卡波糖降低餐后2h血糖的作用显著优于二甲双胍，其降低餐后胰岛素、减轻体重和降低三酰甘油的作用也优于二甲双胍。二甲双胍是新诊断2型糖尿病患者药物治疗的一线选择，但如果患者以餐后血糖升高为主要特点时，可考虑首选阿卡波糖。MARCH研究为比较阿卡波糖和二甲双胍的疗效和获益提供了非常有价值的信息，为指南的制定提供了循证医学证据参考，并跨出了历史性的一步。MARCH研究以坚实的临床数据赢得了世界的尊重，在探索中国糖尿病治疗的长征路上迈出了坚实的一步。

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