瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗冠心病血脂疗效 与安全性比较的Meta分析

万埝，夏豪，刘小熊，梅阳，唐东梁

荟萃分析

瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗冠心病血脂疗效 与安全性比较的Meta分析

万埝，夏豪，刘小熊，梅阳，唐东梁

目的系统性评价瑞舒伐他汀(RSV)与阿托伐他汀(ATV)治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病血脂的疗效与安全性。方法计算机检索PUBMED、VIP、中国知网、万方数据库关于RSV与ATV治疗冠心病的疗效与安全性的随机对照试验(RCT)，同时追索纳入文献的参考文献。检索时限为2003—2013年。根据Jadad评分对纳入文献的质量进行严格评价和资料提取，对符合质量标准的RCT进行Meta分析。统计学分析采用RevMan5.0.25软件。结果共纳入10项RCT。Meta分析结果显示：(1)LDL-C变化：RSV与ATV相比，差异无统计学意义(MD=-3.99，95%CI -9.34～1.37，P>0.05)；(2)HDL-C变化：RSV与ATV相比，差异有统计学意义(MD=1.80，95%CI 1.74～1.86，P<0.01)；(3)TG变化：RSV与ATV相比，差异无统计学意义(MD=9.31，95%CI -3.74～22.37，P>0.05)；(4)TC变化：RSV与ATV相比，差异无统计学意义(MD=-1.21，95%CI -12.39～9.95，P>0.05)；(5)不良事件(AE)发生率：RSV与ATV相比，差异无统计学意义(OR=1.02，95%CI 0.80～1.29，P>0.05)。结论与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀在改善冠心病患者LDL-C、TG、TC的疗效和AE发生率方面无优越性。

瑞舒伐他汀；阿托伐他汀；冠状动脉粥样硬化性心脏病；Meta分析

冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病，CHD)是指冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或阻塞，或因冠状动脉功能性改变(痉挛)导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病，亦称缺血性心脏病。高脂血症是冠心病的重要危险因素之一，尤其是LDL-C的增高尤为危险。目前，国内外均将降低LDL-C作为降脂治疗的主要目标。他汀类药物(尤其是阿托伐他汀)是现今临床上使用最为广泛的降脂药物。自上市以来，其在改善冠心病患者血脂水平方面取得了很好的疗效。现有文献报道，瑞舒伐他汀在降脂方面的疗效尤其在降低LDL-C方面优于阿托伐他汀。现通过查阅总结2003—2013年有关对瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的临床疗效及安全性的文献资料，其对其中10篇文献进行Meta分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：(1)研究设计：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治疗冠心病血脂的随机对照试验(RCT)。(2)研究对象：年龄18～75岁，有冠心病；48h内因急性冠状动脉综合征入院伴缺血症状；NSTEMI和STEMI成功接受再灌注治疗；不稳定型心绞痛。(3)干预措施：治疗组(RSV组)、对照组(ATV组)同时使用其他伴随疾病的常规基础药物。(4)结局指标：LDL-C、HDL-C、TG、TC、AE发生率。治疗后4～24周检测血脂(LDL-C、HDL-C、TG、TC)水平；治疗后0～24周观察AE发生率。排除标准：(1)重复发表；(2)未提供充分原始数据且索取无效；(3)样本量<10；(4)只有摘要而缺乏全文。

1.2 检索策略 数据库选择：PUBMED、VIP、中国知网、万方数据库，检索时限为2003—2013年，文种限中、英文。检索词选择：英文检索词为“atorvastatin，rusorvastain，coronary heart disease”，中文检索词为“阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、冠状动脉粥样硬化性心脏病”。文献检索分为3个步骤：(1)在PUBMED、VIP、中国知网、万方数据库等中、英文数据库中检索相关的原始论文，并对所获文献的文题、摘要、所用的关键词以及主题词进行分析，进一步确定文献检索的关键词；(2)运用所有相关的主题词和关键词进行数据库检索，如果摘要初步符合纳入标准，则进一步查找并阅读全文；(3)通过所获文献后附参考文献进行进一步手工和电子数据库检索。

1.3 文献质量评价 (1)文献提取：由3名独立的研究人员根据已确定的检索策略，对每篇RCT的题目和摘要进行审查和评价，确定符合纳入标准的文献。然后3名独立研究人员根据纳入标准进行讨论，达成共识后，形成最终纳入还是剔除该文献的决定。(2)偏倚风险评估：由3名独立的研究人员根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估方法对纳入的RCT进行评估，评估的方法学标准与领域如下：① 随机分配方案的产生；② 隐蔽分组；③ 对患者实施盲法；④ 对医师和治疗师实施盲法；⑤ 对资料收集和分析人员实施盲法；⑥ 结果数据不完整；⑦ 选择性的结果报告；⑧ 影响真实性的其他潜在因素。根据以下标准对每篇RCT进行风险偏倚评估：“是”表示低偏倚风险；“否”表示高偏倚风险；“不清楚”表示文献对偏倚评估未提供足够的或不确定的信息。3名研究人员根据以上标准和方法进行讨论，必要时根据第三方意见进行商讨，最后达成一致性意见。(3)证据的整体质量：根据Jadad等制定的质量评分标准评价纳入研究的质量：正确提出随机分配方法计2分，随机分配但未描述具体方法计1分；正确描述分配隐藏计2分，只表明使用随机分配方案计1分；正确描述双盲计2分，仅陈述使用盲法但未描述具体方法计1分；描述失访、退出试验的原因和例数计1分。总得分1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。(4)资料提取：阅读全文后由2名研究人员对资料进行提取并交叉核对，内容包括：样本的入选标准和样本量，抽样和分组的方法和过程，研究对象的基本资料，结局指标中连续性指标的均数和标准差。

1.4 统计学方法 采用RevMan 5.0.25软件对资料进行定量综合分析。首先，通过卡方检验确定研究间是否存在异质性，若P>0.1且I2<50%，可认为多个同类研究具有同质性，可选用固定效应模型进行Meta分析；若P<0.1且I2≥50%，但临床上判断各组间具有一致性需要进行合并时，则选择随机效应模型。如P<0.1且无法判断异质性的来源，则不进行Meta分析，采用描述性分析。

2 结 果

2.1 文献质量评价 初检出相关文献144篇，其中中文22篇，英文122篇。剔除重复发表及明显不符合纳入标准的文献119篇，阅读文题和摘要，纳入25篇随机对照试验。进一步查找和阅读全文，排除其中的非随机对照和无对照组的临床试验后，最终纳入10篇RCT，均为英文。见表1。10项研究均提及随机，且有6项描述了随机生成的方法。1项研究[1]为双盲，5项研究[2，3，6，7，10]为开放式，3项研究[4，8，9]为单盲，1项研究[5]未报道盲法。6项研究[1，3，5，6，9，10]进行了分配隐藏，余4项研究[2，4，7，8]未报道。3项研究[1，8，9]未失访，5项研究[2，3，6，7，10]报道了失访并述原因，2项研究[5，6]报道了失访但未述原因。

10项RCT中患者总数4 936例，RSV组2 557例，ATV组2 379例，标准评价低质量文献3篇[4，7，8]，高质量文献7篇[1～3，5，6，9，10]。

表1 纳入研究的一般情况及质量评价

注：T/C.试验组/对照组；R.随机；A.描述随机方法；B.未描述随机方法；结局指标：①LDL-C；② HDL-C；③ TG；④ TC；⑤ AE发生率

2.2 文献偏倚风险评价 根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估方法，在纳入的10项研究中，6项研究[1，3，5，6，9，10]随机分配方案及隐蔽分组描述清楚，4项研究[2，4，7，8]描述不清；1项研究[1]对患者、医生或治疗师实施盲法描述清楚，3项研究[4，8，9]仅对患者实施盲法，5项研究[2，3，6，7，10]未实施盲法，1项研究[5]是否实施盲法不清；2项研究[2，3]对资料收集和分析人员实施盲法描述清楚；10项研究结果数据均完整，但对是否存在选择性报道描述不清；3项研究[1，2，10]可能存在其他偏倚风险因素。

2.3 疗效评价

2.3.1 LDL-C变化：有8项研究报道了RSV和ATV治疗CHD对LDL-C的影响。该研究中P<0.1且I2>50%，各研究间存在异质性，故采用随机效应模型进行分析。结果显示：RSV组和ATV组相比较，差异无统计学意义(MD=-3.99，95%CI -9.34～1.37，P>0.05)，漏斗图对称。见图1。

2.3.2 HDL-C变化：有7项研究报道了RSV和ATV治疗CHD对HDL-C的影响。该研究中P>0.1且I2<50%，各研究间同质性较好，故采用固定效应模型进行分析。结果显示：RSV组和ATV组相比较，差异有统计学意义(MD=1.80，95%CI为1.74～1.86，P<0.01)，漏斗图对称。见图2。

2.3.3 TG变化：有7项研究报道了RSV和ATV治疗CHD对TG的影响。该研究中P<0.1且I2>50%，各研究间存在异质性，故采用随机效应模型进行分析。结果显示：RSV组和ATV组相比较，差异无统计学意义(MD=9.31，95%CI -3.74～22.37，P>0.05)。漏斗图对称。见图3。

2.3.4 TC变化：有6项研究报道了RSV和ATV治疗CHD对TC的影响。该研究中P<0.1且I2>50%，各研究间存在异质性，故采用随机效应模型进行分析。结果显示：RSV组和ATV组相比较，差异无统计学意义(MD=-1.21，95%CI -12.37～9.95，P>0.05)。漏斗图对称。见图4。

2.3.5 AE发生率：有5项研究报道了RSV和ATV治疗CHD的AE发生率。该研究中P>0.1且I2<50%，各研究间同质性较好，故采用固定效应模型进行分析。结果显示：RSV组和ATV组相比较，差异无统计学意义(OR=1.02，95%CI 0.80～1.29，P>0.05)。见图5。

3 讨 论

3.1 纳入研究的偏倚风险来源 由于纳入研究的设计者和执行者可能均为同一组人，很难做到干预实施者与患者的双盲，本研究中只有1项研究对患者、医生或治疗师实施盲法描述清楚，所以在进行偏倚风险来源分析时选择“是”；3项研究仅对患者实施了盲法，即单盲，余6项为未实施盲法或描述不清，选择“否”。各项研究均未描述是否存在选择性报道，选择“否”。各项研究的数据完整性较好，选择“是”。其他偏倚风险因素均较小，选择“否”。

3.2 敏感性分析结果讨论 在5项结果中，敏感性分析发现HDL-C的Meta分析结果不稳定。因Stephen等[9]的研究偏倚风险高且权重大(99.7%)，剔除该文献后，合并效应量变为(P>0.05,95%CI -0.37～1.86),提示无统计学意义。所以，瑞舒伐他汀改善HDL-C的疗效优于阿托伐他汀的结论还有待进一步高质量的研究验证。其他4项结局的Meta分析结果稳定。

3.3 本研究对临床的指导意义 他汀类药物是目前临床上使用最为广泛的调脂药物，尤其是阿托伐他汀。近年来，他汀类最新药物瑞舒伐他汀逐渐应用于临床，其主要作用部位在肝脏，是一种选择性、竞争性的HMG-CoA还原酶抑制剂，使肝脏脂蛋白生成减少，LDL-C受体表达增加，因此血浆TC水平下降。它还能使VLDL-C和TG显著下降，并增加抗动脉粥样硬化的HDL-C。因此具有：(1)抗动脉粥样硬化及逆转作用:改善内皮功能促进血管新生；抗炎性反应；抑制胆固醇酯在巨噬细胞的堆积；抑制平滑肌细胞增殖、迁移；抑制LDL氧化及其被巨噬细胞摄取。(2)抑制血栓形成:抑制组织因子；抑制血小板聚集。在本研究中，瑞舒伐他汀组与阿托伐他汀组相比，前者在降低LDL-C、TG、TC水平方面没有显示出优越性，与研究[11，12]矛盾，但瑞舒伐他汀在改善HDL-C方面的疗效优于阿托伐他汀。随后，我们对RSV和ATV所用的剂量进行细分发现：当RSV和ATV等量时，RSV降低LDL-C的疗效优于ATV；当RSV是ATV的4倍时，RSV降低LDL-C的疗效也优于ATV。王霞霞等[13]报道瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均能够升高HDL-C的水平，且RSV较ATV的作用更强，本研究结论与之相符，但Weng等[14]报道了两者在升高HDL-C和降低TG水平方面差异无统计学意义。本试验也针对不同剂量RSV和ATV对HDL-C的影响进行了细分发现：当RSV是ATV的4倍时对HDL-C的影响，两者相比，RSV降低HDL-C的疗效优于ATV。RSV和ATV在降低AE发生率方面差异无统计学意义，与陈种昊等[15]、瑞舒伐他汀中国治疗协作组[16]研究结论一致。此外，Alberton等[17]报道称使用RSV会增加糖尿病的风险，而ATV可升高AST的水平，而本研究并没有对AE细分并进行对比。

3.4 本研究的局限性和未来研究方向 本次系统评价纳入的10项RCT中有3项为低等质量的研究，部分研究病例数较少，也有研究未描述盲法和分配隐藏，且存在患者的基础状况、试验的基线、观察时间、使用的药物剂量、药物的服用频率等差异，且观察的指标较少，安全性评定方面研究占少数，且由于各研究数据收集整理方面有差异，因此对于肝、肾、血清学等的一些指标并未进行统计分析，临床安全性尚需进一步验证[18～19]。同时，本文只检索了公开发表和可得到的中、英文文献，存在文献纳入不全的缺陷[20～22]。因此该结果对临床的指导意义还有待进一步验证，尚需收集大样本量、多中心、方法科学规范的高质量RCT，并统一观察和随访时间，以求进一步明确瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的疗效与安全性。

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Efficacyandsafetyofrosuvastatinandatorvastatinfortreatmentofcoronaryheartdisease:AMeta-analysis

WANNian,XIAHao,LIUXiaoxiong,MEIYang,TANGDongliang.

DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,ChinaCorrespondingauthor:XIAHao,E-mail:xiahao1966@163.com

ObjectiveTo systematic evaluate the efficacy and safety of rosuvastatin (RSV) and atorvastatin (ATV) for treatment of coronary atherosclerotic heart disease lipid.MethodsThe PUBMED,VIP,CNKI,Wanfang data were collected and randomized controlled trialS(RCT) of efficacy and safety of RSV and ATV in treatment of coronary heart disease,while recourse included literature references. Retrieval time waSfrom 2003 to 2013. Jadad score were used for literature evaluation and information extraction. Statistical analysiSwaSperformed using RevMan5.0.25 software.ResultsA total of 10 trialSwere included. Meta-analysiSdemonstrated that :(1) LDL-C:RSV compared with the ATV,the difference waSnot statistically significant (MD=-3.99,95% CI -9.34 - 1.37,P>0.05); (2) HDL-C:RSV compared with the ATV,the difference waSstatistically significant (MD=1.80,95% CI 1.74 -1.86,P<0.01); (3) TG:RSV compared with the ATV,the difference waSnot statistically significant (MD=9.31,95% CI -3.74 - 22.37,P>0.05); (4) TC:RSV compared with the ATV,the difference waSnot statistically significant (MD=-1.21,95% CI -12.39-9.95,P>0.05); (5) Adverse event (AE) rates:RSV compared with the ATV,the difference waSnot statistically significant (OR=1.02,95% CI 0.80-1.29,P>0.05).ConclusionCompared with atorvastatin,rosuvastatin revealSno advantage in improving LDL-C,TG,TC and AE incidence in patientSwith coronary artery disease.

Rosuvastatin; Atorvastatin; Coronary heart disease; Meta-Analysis

430060 武汉大学人民医院心血管内科

夏豪，E-mail:xiahao1966@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.04.024

2013-10-30)