地佐辛联合芬太尼对老年关节置换术患者术后镇痛效果及致痛物质的影响

左灵，刘春盛，王美玲，呂艳霞，梁黎

论著·临床

地佐辛联合芬太尼对老年关节置换术患者术后镇痛效果及致痛物质的影响

左灵，刘春盛，王美玲，呂艳霞，梁黎

目的研究地佐辛联合芬太尼对老年骨科手术患者术后镇痛效果及对血清五羟色胺(5-HT)和P物质(SP)的影响。方法拟于全麻下行人工关节置换手术老年患者90例，ASA I～II级，随机分为3组，每组30例：地佐辛组(A组)、芬太尼组(B组)和地佐辛联合芬太尼组(C组)。3组分别于术毕前10 min静脉注射镇痛泵中的镇痛液5 ml作为负荷量，术毕清醒拔除气管导管后静脉接PCA泵泵入。镇痛液配制：A组为地佐辛0.5 mg/kg，B组为芬太尼10 μg/kg，C组为地佐辛0.25 mg/kg+芬太尼5 μg/kg，各组泵中均加入昂丹司琼8 mg及生理盐水总共配制成100 ml，背景输注速率2 ml/h，PCA量0.5 ml，锁定时间15 min。采用VAS评分法和Ramsay评分法分别于术后2、6、12、24及48 h评价镇痛效果和镇静水平；测定麻醉前及术后12、24、48 h血清5-HT和SP浓度；记录术后48 h内不良反应的发生情况。结果与术后2 h比较，3组术后24、48 h VAS评分和Ramsay评分均有所下降(P<0.05)；与A、B组比较，C组术后2、6、12、24 h Ramsay评分明显较高(P<0.05)。与麻醉前比较，3组患者术后12、24、48 h血清5-HT和PS浓度显著升高(P<0.05)；与A、B组比较，C组术后12、24、48 h血清5-HT和SP浓度明显降低(P<0.05)；A、B 2组各时点5-HT和SP比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与A、B组比较，C组患者恶心呕吐、呼吸抑制、头晕发生率明显较低(A组16.7%，B组26.7%，C组6.7%，P<0.05)。结论地佐辛与芬太尼联合应用于老年人工关节置换手术后自控静脉镇痛，可有效缓解术后疼痛，抑制术后5-HT和SP浓度的升高，不良反应发生少，优于二者单独使用，值得临床推广应用。

地佐辛；芬太尼；自控静脉镇痛；五羟色胺；P物质

随着社会的进步，人口逐渐进入老龄化时期，老年患者的手术比例逐年递增。大多数老年人对手术创伤的耐受力较差，术后切口剧烈疼痛、制动时间较长、术后并发症较多等现象普遍存在[1，2]。安全有效的术后镇痛对促进老年患者早日康复、减少术后并发症有重要的意义[3]。地佐辛是一种新型阿片受体激动药物，目前已广泛应用于临床疼痛治疗[4，5]，但与芬太尼联合用于老年患者术后自控镇痛相关报道尚少。本文通过研究地佐辛和芬太尼配伍术后自控静脉镇痛(PCIA)对老年骨科患者的镇痛效果及对血清五羟色胺(5-HT)和P物质(SP)的影响，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 拟择期行单侧人工髋关节置换或膝关节置换手术术后要求静脉镇痛患者90例，ASA I～II级，男38例，女52例，年龄60～78岁，体质量55～85 kg，多为股骨头坏死或骨性关节病患者，病程5个月～10年。术前合并症：高血压25例，糖尿病10例，冠心病8例。所有患者无明显合并神经系统疾病，无对阿片类药物过敏、近期无阿片类药物滥用史，肝肾功能未见明显异常。采用随机数字表法，将患者随机分为3组，每组30例：地佐辛组(A组)、芬太尼组(B组)和地佐辛联合芬太尼组(C组)。本研究经本院医学伦理委员会批准，与患者或其授权人签署知情同意书。

1.2 麻醉及镇痛方法 患者术前常规禁食水。麻醉前30 min肌肉注射阿托品0.01 mg/kg。入室后开放静脉液路，常规监测BP、HR、ECG、SpO2，局麻下行桡动脉穿刺置管直接监测动脉血压。静脉注射咪哒唑仑(江苏恩华制药股份有限公司生产)0.03～0.05 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福药业有限公司生产)0.3～ 0.5 μg/kg、异丙酚1～2 mg/kg、顺苯磺酸阿曲库铵(上海恒瑞医药有限公司生产)0.15～0.20 mg/kg，肌松满意后行气管插管、机械通气，并持续泵入异丙酚4～8 mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼(宜昌人福药业有限公司生产)6～15 μg·kg-1·h-1维持麻醉，间断静脉滴注顺苯磺酸阿曲库铵2.5～5 mg维持术中肌肉松弛。3组均于手术结束前10 min静脉注射昂丹司琼(齐鲁制药有限公司生产)4 mg，并静脉注射镇痛泵中的镇痛药液5 ml作为负荷量，术毕清醒拔除气管导管后，静脉接PCA泵(上海博创医疗器械有限公司生产)，其泵中药物配制：A组为地佐辛0.5 mg/kg，B组为芬太尼(宜昌人福药业有限公司生产)10 μg/kg，C组为地佐辛(扬子江药业有限公司)0.25 mg/kg+芬太尼5 μg /kg；各组泵中均加入昂丹司琼8 mg及生理盐水总共配制成100 ml，背景输注速率2 ml/h，PCA量0.5 ml，锁定时间15 min。

1.3 观测指标 采用盲法观察以下指标：术后2、6、12、24及48 h VAS疼痛评分(评分标准：0分为无痛；1分为安静平卧无痛，咳嗽时痛；2分为咳嗽时痛，深呼吸时不痛；3分为安静平卧不痛，咳嗽、深呼吸时痛；4分为安静平卧时断续痛，程度较轻；5分为安静平卧时持续痛，程度较轻；6分为安静平卧时痛，程度较重；7分为疼痛较重，不安、疲乏；8分为切口疼痛难忍、持续，甚至大汗；9分为疼痛剧烈，无法忍受；10分为剧痛)和Ramsay镇静评分(评分标准：1分为烦躁；2分为安静合作；3分为嗜睡能听从指令；4分为睡眠状，能唤醒；5分为通过物理刺激仍能唤醒；6分为深睡，呼唤不醒)。于麻醉前、术后12、24、48 h采集外周静脉血，采用ELISA法测定血清5-HT和SP浓度；同时观察术后48 h内恶心呕吐、头晕、呼吸抑制、皮肤瘙痒等不良反应。

2 结 果

2.1 一般资料比较 3组患者性别、年龄、体质量、ASA分级等各指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组患者一般资料比较

表2 3组术后不同时点VAS疼痛评分和Ramsay镇静评分比较分)

注：与同组2 h比较，*P<0.05；与A、B组比较，#P<0.05

表3 3组患者不同时点血清5-HT和SP浓度比较

注：与麻醉前比较，*P<0.05；与A、B组比较，#P<0.05

2.2 VAS及Ramsay评分比较 与术后2 h比较，3组术后24、48 h VAS评分和Ramsay评分均有所下降(P<0.05)。3组VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。与A、B组比较， C组术后2、6、12、24 Ramsay评分明显升高(P<0.05)，差异有统计学意义(P<0.05)；A、B 2组间各时点Ramsay评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 血清5-HT和SP浓度比较 与麻醉前比较，3组术后12、24、48 h患者血清5-HT和SP浓度明显升高(P<0.05)。与A、B组比较，术后12、24、48 h C组血清5-HT和SP浓度明显降低(P<0.05)，A、B组各时点比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4 不良反应比较 不良反应主要有恶心呕吐、呼吸抑制、头晕等，C组发生率明显低于A、B组，A、B组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 3组术后不良反应发生情况比较 [例(%)]

注：与A组比较，*P<0.05；与B组比较，#P<0.05

3 讨 论

髋关节置换术或膝关节置换术是治疗股骨颈骨折、关节退行性病变等关节疾病的手术方案，因机体退行性改变及内科合并症等因素导致患者术后恢复较慢，术后患者疼痛及应激反应的发生率较高。机体受到持续严重的疼痛刺激，可导致患者生理功能紊乱，引起心率增快、血压升高、心肌耗氧量增加、血液黏度增高等一系列应激反应，甚至发生脑血管意外、心肌梗死等并发症[6]，严重影响老年患者术后转归。因此，减轻术后疼痛、降低应激反应对于老年关节置换术患者至关重要。

PCIA是一种简便、有效的镇痛方法，适用于全身任何部位手术后镇痛，易于被患者接受。阿片类药物如芬太尼是目前最常用的静脉镇痛药，但随其剂量增加，不良反应如恶心、呕吐、呼吸抑制、成瘾性及肠蠕动减慢等发生率也相应升高。同时由于老年患者组织器官的生理功能改变，对阿片类药物敏感性增加，药物在体内的消除率减低，并且随着年龄增长，呼吸抑制及过度镇静等风险随之增加[7]。传导神经上分布着不同类别的阿片受体，传统的阿片受体分为μ、κ、δ三型，主要分布于痛觉传导区以及与情绪行为相关的区域，在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓罗氏胶质区等集中分布。各型受体激动后产生不同的效应，激动μ受体，产生脊髓以上镇痛、呼吸抑制、心率减慢、胃肠蠕动减少，易产生药物依赖性；激动κ受体，产生脊髓镇痛、镇静、缩瞳、轻度呼吸抑制；δ受体与精神焦虑、心血管兴奋等有关[6，8]。地佐辛是苯吗啡烷类衍生物，主要激动κ受体，对μ受体有部分激动作用，其镇痛强度与吗啡相当，芬太尼的镇痛强度为吗啡的100倍[9～11]，即0.1 mg芬太尼平均可产生与10 mg地佐辛相似的镇痛效果。本研究中，地佐辛与芬太尼联合应用于老年患者关节置换术后静脉镇痛，发现其镇痛效果与二者单独应用比较差异无统计学意义，表明地佐辛组、联合组和芬太尼组用于老年患者关节置换术后静脉镇痛作用相当，均达到了较理想的效果。由于κ受体主要分布于大脑、脑干和脊髓，地佐辛主要通过激动κ受体产生中枢镇痛镇静作用。本研究中，地佐辛联合芬太尼组的镇静评分明显高于两者单独应用。此结果表明，地佐辛联合芬太尼应用镇静作用增强，可能与二者不同的受体作用机制有关。

术后疼痛是一种急性疼痛，是手术对机体造成的组织损伤产生的一系列复杂的病理生理改变。疼痛与神经递质和细胞因子有着密切的关系，损伤的组织向细胞外液中释放出能引起疼痛的内源性化学物质，如5-HT、SP、组胺、前列腺素等，这些物质统称为致痛物质。这些致痛物质不仅可以直接兴奋伤害性感受器，还能改变局部生化微环境，间接地降低伤害性感受器的兴奋阈值，使其敏感化。这些致痛物质能改变毛细血管的舒缩状态，提高血管的通透性，影响疼痛的产生与发展。SP是在中枢神经、外周神经系统和组织中广泛分布的一种神经肽，由损害的有髓Aδ神经纤维和无髓C神经纤维直接释放，在整个疼痛传递过程中，SP将疼痛信号由初级神经元传递到次级神经元，在急性炎性疼痛的产生和发展中起着十分关键的作用[12]。5-HT大多存在于外周组织肥大细胞和血小板中，在SP作用下5-HT与组胺可同时脱颗粒释放，导致痛觉过敏。5-HT 和SP是介导疼痛信息传递的主要物质，二者之间相互影响，对痛觉信息的传递起着协同作用。通过阻断疼痛和镇静，可以阻断损伤组织向细胞外液中释放P物质及炎性介质的释放，减少儿茶酚胺的释放及降低其敏感性，抑制中枢交感神经兴奋，减少应激反应(如疼痛等)，降低机体的损耗，保护机体[6]。已有研究证明，阿片类药物能够抑制5-HT、SP、乙酰胆碱、肾上腺素等许多神经递质的释放。本结果显示，3组术后12、24、48 h 血清5-HT和SP的浓度均较麻醉前升高，且C组术后12、24、48 h的血清5-HT、SP水平均较A组、B组降低。表明地佐辛与芬太尼联合应用于自控静脉镇痛可以有效缓解或消除患者手术后疼痛，明显抑制老年患者术后血清5-HT和SP浓度的升高，能够有效维护心血管系统的稳定，有利于患者术后康复。

有研究证实，不同作用机制的阿片类药物联合应用较单独应用镇痛效果增强，可显著减少阿片类药物的使用量，强阿片类药物的不良反应如恶心呕吐、皮肤瘙痒等减少[13]。地佐辛对μ受体有不同程度的拮抗作用，药物依赖性和呼吸抑制发生率较低，对呼吸影响较小，恶心呕吐、皮肤瘙痒等不良反应发生率低。本研究中，地佐辛联合芬太尼组的不良反应发生率较其他2组减少，推测可能与药物作用于不同的阿片受体有关。芬太尼激动μ受体，因μ受体主要分布在大脑新皮质、丘脑、脊髓背侧角等部位，其兴奋后尚可抑制胃肠蠕动、增加胃窦和十二指肠平滑肌的紧张度、激活催吐化学感受器，且随其剂量的增大，导致RR减慢，潮气量减少，甚至呼吸抑制。而地佐辛对δ受体有轻微的兴奋作用，几乎无活性，对呼吸影响较小，不产生烦躁和焦虑。地佐辛还部分拮抗μ受体，减轻了恶心、呕吐，降低呼吸抑制和成瘾的发生率，减少了传统阿片类镇痛药导致的不良反应[14]。本结果表明，地佐辛与芬太尼配伍应用，减少了芬太尼的用量，发挥了各自的优势，镇痛作用增强的同时不良反应减少，更适用于老年骨科关节置换手术后镇痛。

综上所述，地佐辛联合芬太尼应用于老年关节置换手术患者术后自控静脉镇痛，其镇痛镇静效果较好，能够抑制术后 5-HT 和 SP 浓度的升高，且不良反应发生率较低，值得临床推广应用。

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Impactofdezocinecombinedwithfentanylanalgesiaonpaincausedbysubstancesinelderlypatientsundergoingtotaljointreplacement

ZUOLing*,LIUChunsheng,WANGMeiling,LVYanxia,LIANGLi.

*DepartmentofAnesthesiology,theGeneralHospitalofXingtaiMiningIndustryGroup,Xingtai054000,ChinaCorrespondingauthor:LVYanxia，E-mail:lingzuo2010@163.com

ObjectiveTo observe the efficacy of the combination of dezocine and fentanyl,and to investigate the effect on serum 5-hydroxytryptamine (5-HT) and P substance (SP).MethodsNinety ASA I or II patientSundergoing elective total hip replacement operation in general anesthesia randomly divided into 3 groups,30 caseSin each group. Group A:the fentanyl group; Group B:the combined groups; Group C:the dezocine group. 10 min before finish the surgery,3 groupSwere analgesia intravenouSanalgesia pump liquid 5 ml aSload,intravenouSaccesSsurgery PCA pump into consciouSextubation. Analgesic solution preparation:A group dezocine 0.5 mg / kg,group B for fentanyl 10 μg / kg,C group dezocine 0.25 mg / kg + fentanyl 5 μg / kg for the land,in both groupSof pumpSwere added with ondansetron 8 mg and saline formulated into a total of 100 ml,background infusion rate 2 ml / h,PCA volume 0.5 ml,lockout time 15 min. Using the VASscore and Ramsay score were evaluated after 2,6,12,24 and 48 h analgesia and sedation level; measured before anesthesia,12,24,48 h serum concentrationSof 5-HT and SP; recorded within 48 h after the occurrence of adverse reactions.ResultsCompared with the postoperative 2 h,after 24,48 h,VASscore and Ramsay score in three groupSwere decreased (P<0.05); and compared with group A and B,group C after 2,6,12,24 h'SRamsay score waSsignificantly higher (P<0.05). Compared with the previouSanesthesia,patientSin three groupS12,24,48 h'Sserum 5-HT and PSconcentration waSincreased (P<0.05); Compared with group A,group C after 12,24,48 h'S5-HT and SP serum concentrationSwere significantly lower (P<0.05);compared with group B,group C'S5-HT and SP concentrationSwere significantly decreased (P<0.05). Compared with group A and group B,group C'Snausea,vomiting,respiratory depression,dizzinesSoccurred significantly reduced (group A of 16.7%,group B of 26.7%,group C of 6.7%,P<0.05).ConclusionDezocine combined with fentanyl on controlled intravenouSanalgesia joint replacement surgery can effectively relieve postoperative pain,suppresSand SP after 5-HT concentration,poor reactionSoccur lesSthan single usages,worthy of clinical application.

Dezocine; Fentanyl; Controlled intravenouSanalgesia;5-hydroxytryptamine; P substance

呂艳霞，E-mail:lingzuo2010@163.com

054000 邢台，冀中能源邢台矿业集团总医院麻醉科(左灵、刘春盛、王美玲、梁黎)；050051 石家庄，河北医科 大学第三医院麻醉科(呂艳霞)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.04.018

2014-01-14)