早期糖尿病肾病患者1,25-(OH)2D3及炎性因子的变化及骨化三醇胶丸的干预作用

段晓星，常永丽，智淑清

论著·临床

早期糖尿病肾病患者1,25-(OH)2D3及炎性因子的变化及骨化三醇胶丸的干预作用

段晓星，常永丽，智淑清

目的观察维生素D代谢物1，25-二羟维生素D3[1,25-(OH)2D3]对早期糖尿病肾病(DN)患者炎性因子TGF-β、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平的影响。方法2型糖尿病患者150例，其中单纯糖尿病患者60例为DM组，早期DN 90例为DN组。DN组再随机分为治疗亚组和对照亚组各45例。对照亚组常规治疗，治疗亚组常规治疗+骨化三醇胶丸，疗程均3个月，比较各组1,25-(OH)2D3、24 h尿蛋白定量及相关炎性因子的变化。结果治疗前，DN组1,25-(OH)2D3水平低于DM组(P<0.05)；TGF-β、TNF-α、IL-6、hs-CRP，24 h尿蛋白定量、SCr水平均高于DM组(P<0.05)；治疗亚组治疗后TGF-β、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平及24 h尿蛋白定量均较治疗前降低(P<0.05)，1,25-(OH)2D3水平较前升高(P<0.05)。对照亚组与治疗亚组不良反应发生率比较差异无统计学意义(11.11% vs. 11.11%，P>0.05)。结论早期DN患者1,25-(OH)2D3缺乏，炎性因子水平增高，补充骨化三醇胶丸可以改善炎性反应状态。

糖尿病肾病；1,25-二羟维生素D3；炎性因子；骨化三醇胶丸

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常见的并发症，也是慢性肾脏病的主要病因。近年针对DN发病机制的研究均表明存在炎性介质的表达增高。1,25-(OH)2D3具有抗炎、调节细胞增生与分化及免疫调节作用，现探讨早期DN是否存在1,25-(OH)2D3的缺乏及其与炎性反应的关系，观察补充1,25-(OH)2D3后是否可以改善炎性反应并降低蛋白尿。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2010年3月—2013年3月我院门诊诊治2型糖尿病患者150例，糖尿病的诊断标准依据1999年WHO糖尿病专家委员会制定标准[1]。早期DN诊断标准依据《内科学》第7版糖尿病肾病的分期[1]，3期为早期DN，尿白蛋白排泄率20～200 μg/min。排除标准：合并急慢性炎性反应性疾病、非糖尿病肾损害者，有尿路阻塞病史者，血压>140/90 mm Hg者，合并心脑血管疾病者，2周内应用过维生素、阿司匹林、降脂药、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)类药物及抗氧化剂药物者。根据Mogensen制定的DN分期法[2]分为2组。单纯糖尿病组(DM组)60例，男30例，女30例；年龄46～60(53.0±5.7)岁；体质量指数(BMI)19.7～27.1(23.4±3.6)kg/m2；空腹血糖(FPG)5.7～7.0(6.3±0.6)mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)8.5～10.0(9.2±0.7)mmol/L。早期DN组(DN组)90例，男42例，女48例；年龄50～63(56.0±6.1)岁；BMI 18.4～27.5(22.9±4.6)kg/m2；FPG 5.5～6.9(6.2±0.7)mmol/L，2 hPG 8.7～9.9(9.3±0.6)mmol/L。DN组随机分为治疗亚组和对照亚组各45例，各亚组性别、年龄、FPG、2 hPG、BMI比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。入选患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 患者均给予糖尿病常规治疗，包括糖尿病教育、体育运动、口服降糖药物， FPG≤7.0 mmol/L、2 hPG≤10.0 mmol/L达标；血糖、血压稳定1周后，DN组给予干预治疗，其中治疗亚组给予常规治疗+骨化三醇胶丸(上海罗氏制药有限公司，0.25 μg/粒)，每日1次。对照亚组仅给予常规治疗。2亚组疗程均3个月。

1.3 观测指标 比较DM组与DN组治疗前及DN组中2亚组治疗前后1,25-(OH)2D3、24 h尿蛋白定量及血清转化生长因子β(TGF-β，采用ELISA法，试剂盒购自北京尚柏生物工程公司)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α，采用ELISA法，试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司)、白细胞介素(IL-6，采用ELISA法，试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司)、高敏C反应蛋白(hs-CRP，采用免疫荧光法，试剂盒购自罗氏诊断产品上海有限公司)水平的变化。

2 结 果

2.1 DM组与DN组治疗前后各指标比较 治疗前，DN组血清1,25-(OH)2D3水平低于DM组(P<0.05)，TGF-β、TNF-α、IL-6及hs-CRP、24 h尿蛋白定量、SCr水平均高于DM组(P<0.05 )；治疗后治疗亚组1,25-(OH)2D3水平较对照亚组增高(P<0.05)，而 TGF-β、TGF-α、hs-CRP水平、24 h尿蛋白定量较对照亚组下降(P<0.05 )。见表1。

2.2 不良反应 对照亚组5例(11.11%)，包括上呼吸道感染2例、便秘1例、食欲不振1例、肝功能异常1例。治疗亚组5例(11.11%)，包括上呼吸道感染2例、泌尿道感染1例、食欲不振2例。2组患者不良反应发生率相同(P>0.05)，2组患者均无严重不良反应发生。

3 讨 论

DN是慢性肾脏病的主要病因，尽管许多临床干预如控制血糖、血压，应用ACEI及ARB类药物在延缓肾功能方面起到一定作用。但大部分患者的肾功能仍以一定速度不断丢失。近年来，许多临床研究表明DN存在炎性反应介质的表达增高[3]。早期DN患者血清TNF-α等炎性因子水平增高，且其水平增高与蛋白尿有关[4]。TGF-β由肾脏局部浸润的单核巨噬细胞和肾脏固有细胞分泌，病理状态下过度表达可以刺激肾小球系膜区细胞外基质(ECM)蛋白质的产生，减少基质降解蛋白质的活性，促进肾小球硬化及间质纤维化的形成[5]。在DN模型中，由于血糖升高及糖基化终末产物的生成，通过PKC及MAPK途径可以升高TGF-β的基因表达及分泌[6～9]，也有临床资料表明，TGF-β水平与24 h尿蛋白排泄率呈正相关[10～12]。本研究结果显示，炎性因子水平在早期DN明显高于单纯糖尿病患者。炎性因子TGF-β、TNF-α、IL-6、hs-CRP参与DN发生发展，在免疫与炎性反应中起重要作用。检测相关炎性因子对了解病情、指导临床、观察预后有重要作用。

表1 各组治疗前、后各指标水平变化

注：与DM组比较，*P<0.05;与对照亚组比较，#P<0.05

维生素D可通过抑制肾素活性继而抑制DM炎性反应。1,25-(OH)2D3与维生素D受体结合的复合物对肾脏和心血管功能产生复杂的生理和病理作用[13]。1,25-(OH)2D3可以抑制巨噬细胞、树突状细胞生成IL-12，降低干扰素及TNF-α等表达，减少炎性细胞的过度表达。其次，可以抑制单核细胞产生IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子，并抑制其他炎性因子如IL-2、CRP、TGF-β等，降低炎性反应[14]。维生素D缺乏可以引起CRP升高，VITAL研究中发现帕立骨化醇治疗后系统炎性反应指标CRP、TNF-α均下降[15]。朱晗玉等[16]对1,25-(OH)2D3治疗对PAI-1、U-CTGF等炎性因子的影响进行研究表明，补充1,25-(OH)2D3可以改善DN患者炎性反应状态，有助于减少蛋白尿。本研究也显示早期DN患者体内1,25-(OH)2D3水平明显低于单纯糖尿病患者， DN患者补充骨化三醇胶丸，炎性因子水平明显降低，且24 h尿蛋白定量也有所改善，表明骨化三醇可以改善DN患者炎性反应状态，减少早期DN患者尿蛋白排泄，延缓DN进展[17]。同时本研究发现骨化三醇治疗后SCr水平有所下降，虽然未达到统计学意义，服用时间仅3个月，可以随着服用时间的延长继续观察。骨化三醇胶丸服用简单、安全，本研究未发现严重不良事件的发生，今后随着样本量的扩大，服用时间的延长，可能将进一步完善骨化三醇胶丸对于早期DN患者的临床价值，对延缓DN的进展将有重要意义。

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Earlydiabeticnephropathy1,25-(OH)2D3andchangesofinflammatoryfactorsandeffectofcalcitriolcapsules

DUANXiaoxing,CHANGYongli,ZHIShuqing.

DepartmentofNephrology,theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010050，China

ObjectiveTo observe the effectSof vitamin D metaboliteS1,25-dihydroxy vitamin D3[1,25-(OH)2D3] on early diabetic nephropathy (DN) in patientSwith inflammatory factorSTGF-β,TNF-α,IL-6,hs-CRP level.Methods150 patientSwith type 2 diabetes,in which 60 patientSwith diabeteSalone aSthe DM group,90caseSof early DN aSDN group. DN group waSrandomly divided into sub-treatment group and sub-control group with each group of 45 cases. Control subgroup

conventional treatment,treatment subgroup received conventional therapy + calcitriol capsules,after 3 monthSof treatment 1,25-(OH)2D3,24 h urinary protein and related inflammatory factorSchangeSwere compared among groups.ResultsBefore treatment,DN group'S1,25-(OH)2D3levelSlower than the DM group (P<0.05); TGF-β,TNF-α,IL-6,hs-CRP,24 h urinary protein,SCr levelSwere higher than the DM group (P<0.05); after treatment,treatment subgroup'STGF-β,TNF-α,IL-6,hs-CRP levelSand 24 h urinary protein quantitative lower than before treatment (P<0.05),1,25-(OH)2D3levelSincreased compared with the previouS(P<0.05). Poor control and treatment subgroup reaction rate difference waSnot statistically significant (11.11% vs. 11.11%,P>0.05).ConclusionEarly DN patients' 1,25-(OH)2D3deficiency,levelSof inflammatory cytokineSincreased,complement calcitriol capsuleScan improve inflammatory state.

Diabetic nephropathy; 1,25-dihydroxy vitamin D3; Inflammatory factors; Calcitriol capsules

010050 呼和浩特，内蒙古医科大学附属医院肾脏内科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.04.015

2014-01-09)