除草剂苯嗪草酮的中试生产

苯嗪草酮，化学名为4-氨基-3-甲基-6-苯基-1，2，4-三嗪-5( 4H) -酮，是1975 年德国Bayer 公司开发的低毒除草剂新品种，可防除单、双子叶杂草，是一种应用于防除甜菜田禾本科和阔叶杂草的除草剂，主要用于旱地作物，是目前具有规模的高效、安全除草剂。在国外苯嗪草酮已是一个大吨位的农药品种，在国内有着较好的市场前景，但国内未见其工业化生产工艺的报道。

目前，文献报道的苯嗪草酮的合成均采用关键中间体苯甲酰甲酸甲酯，其合成方法主要有以下3种: ( i) 以苯甲醛或苯乙烯为起始原料合成苯甲酰甲酸甲酯，苯甲醛或苯乙烯原料易得，反应条件温和，但用到大量的氧化剂高锰酸钾，因此污染严重，成本较高; ( ii) 以苯乙酮为起始原料，该路线用到氯气，氯气因有毒、不易运输不适合工业化生产; ( iii) 以草酸二甲酯为起始原料，该路线原料易得，反应条件较温和，适合工业化生产，但制备、分离草酸单甲酯单酰氯时，使用了大量的五氯化磷，对设备要求较高，能耗大，后处理复杂。笔者通过对苯甲酰甲酸甲酯的合成研究，提供了以草酸二甲酯为原料，经过成盐、氯化、酰化得到苯甲酰甲酸甲酯方法。S． Thomas 等以苯甲酰甲酸甲酯(或酰胺)为原料，在甲醇和无水吡啶存在下，与乙腙酸酰肼反应得到苯嗪草酮． 该合成路线因反应原料乙腙酸酰肼难以得到，且反应中使用大量的无水吡啶，不易回收，不适合工业化生产。 D． Wilfried 等以苯甲酰甲酸甲酯为原料，与乙酰肼反应制得2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯，经五氯化磷氯化得1，1-苯基甲氧基羰基-4-氯-4-甲基-2，3-二氮丁二烯，再与水合肼反应得到苯嗪草酮． 该路线收率较高，但使用五氯化磷氯化，操作不便，分离困难，不宜工业化生产。

综上所述，以上合成苯嗪草酮的路线都存在不足。为探索一条既经济又清洁的合成路线，笔者以草酸二甲酯为原料，经过成盐、氯化、酰化、缩合、酯交换、环合6 步反应得到目标化合物苯嗪草酮． 该工艺具有原料易得、条件温和、污染少、收率高等特点，是一条适合工业生产的工艺路线。合成路线见Scheme 1。

1 实验部分

1． 1 仪器与试剂

原料罐，原料计量罐，反应釜，冷凝器，分离罐，水解釜，结晶釜; Bruker 公司Ultrashied TM 400MHz

Plus 核磁共振仪; Waters 公司Waters 3000 高效液

相色谱仪。

草酸二甲酯、碳酸钾、苯、三光气、三氯化铝、乙酰肼、无水硫酸镁、碳酸氢钠、甲醇、乙酸、乙醇、正丁醇、乙酸钠等均为工业品。

1． 2 合成步骤

1． 2． 1 草酸单甲酯钾盐(1) 的合成

在50L反应釜中加入7.93kg 草酸二甲酯、3.50kg 碳酸钾和27.62 kg 甲醇，开动搅拌器，升温至70℃，开始滴加0.50kg水，约1h滴完。 滴毕，加热至回流，保温2h，保温完成后，放料至50 L 结晶釜中，内温降至20℃，抽滤，离心甩干，真空干燥，得白色晶体8.30kg，收率97%( 滤液不需处理可直接套用）。

1． 2． 2 草酸单甲酯单酰氯的合成

在50L反应釜中加入7.91kg苯、3.00kg三光气，开动搅拌器，分批加入草酸单乙酯4．00kg，控制内温40℃，加料完毕，保温1h，然后升温至回流，保温5h，反应结束，放料至50L 蒸馏釜中，蒸馏回收部分溶剂苯，残液用气相检测草酸单甲酯单酰氯含量，无需处理直接用于下一步。

1． 2． 3 苯甲酰甲酸甲酯(2) 的合成

在50L反应釜中加入9.55kg苯和6．54kg三氯化铝，开动搅拌，然后滴加上步反应液，控制内温0～5 ℃，开动引风机，反应中会有氯化氢产生，约2h滴完，滴毕，保温5 h，反应结束后，将反应液缓慢放至装有15．00 kg水的水解釜中，循环水冷却，搅拌0.5h，静置分层，分去水层，有机层用5%( NaHCO3) 5%的水溶液调pH 值为6～7，搅拌0.5h，静置，分去水层，加入4.50kg无水硫酸镁，搅拌干燥2 h，干燥完成，抽滤，滤液放至蒸馏釜中，常压回收溶剂苯，至无液滴流出，然后放至减压釜中，减压得浅黄色液体5. 91 kg，收率为88． 4%。

1． 2． 4 2-乙酰肼腙-2-苯基乙酸甲酯(3) 的合成

在50L反应釜中，加入19．75kg乙醇、2．50kg乙酰肼，开动搅拌，溶解后，加入0．20 kg 磷酸，4．96kg苯甲酰甲酸甲酯，升温至65℃，保温5h。 反应结束后，放料至蒸馏釜中，常压蒸馏回收溶剂乙醇，至无液滴流出． 冷却至0℃，抽滤，离心甩干，真空干燥，得白色固体6．25kg，收率为90%。

1． 2． 5 2-乙酰肼腙-2-苯基乙酰肼(4)的合成

在50L反应釜中加入2-乙酰肼腙-2-苯基甲酸甲酯3. 24kg、冰醋酸0．30kg、甲醇15．8kg，开动搅拌，控制内温为10℃，慢慢滴加质量分数为80%的水合肼1.42kg，保温2h。反应结束，放料至50L 结晶釜中，冷却至0℃，结晶3h，抽滤，离心甩干，真空干燥，得白色固体3.02kg，收率为93%。

1． 2． 6 苯嗪草酮(5) 的合成

在50L反应釜中加入2-乙酰肼腙-2-苯基乙酰肼2.30kg、正丁醇8.10kg和乙酸钠0．92kg，开动搅拌，加热至回流，保温9h，反应结束后，降温至50 ℃，然后向釜中加入10．00 kg水，搅拌，放料至结晶釜中，降温至0℃，结晶2 h，抽滤，离心甩干，真空干燥，得浅黄色固体1． 76 kg，收率为83． 4%。

2 结果与讨论

2． 1 草酸单甲酯单酰氯与催化剂的摩尔比对中间体2 的影响

由图1 看出，随着催化剂与草酸单甲酯单酰氯的摩尔比增加，收率也随之增加，因为本反应是典型的Friedel-Crafts 反应，AlCl3与羰基化合物络合，过量的催化剂再发生催化作用使反应进行，但当催化剂与草酸单甲酯单酰氯的摩尔比大于1.2 时，收率变化不大． 考虑到成本，故两者摩尔比为1.2 时最佳。

2． 2 温度对苯嗪草酮收率的影响

在其他条件不变的情况下，选取甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、氯苯等5 种溶剂在回流条件下研究反应温度对苯嗪草酮收率的影响，结果如表1 和图2 所示。

实验结果表明: 随着温度的升高，反应越容易进行，可以判定本反应是吸热反应。但是当反应温度大于120℃时，产率并没有提高。故选择反应的最佳温度为120℃。

3 结论

结合有关苯嗪草酮合成的文献报道，本文从工业化角度对苯嗪草酮合成工艺进行了大量改进: (1)采用碳酸钾代替碳酸氢钾作为碱参与反应，用量仅为原反应的60%，降低了成本，而且以乙醇代替水作为溶剂，后处理简单，收率高，达到97%; (2) 采用低毒的三光气代替易水解、刺激性强的酰氯与草酸单甲酯钾盐反应，反应液无需处理可直接用于下一步反应; (3) 采用草酸单甲酯单酰氯与苯发生傅-克反应合成苯甲酰甲酸甲酯的新工艺，产率为85%。总之，该工艺操作简单，原料易得，收率稳定可靠，适

合工业化生产。

endprint

苯嗪草酮，化学名为4-氨基-3-甲基-6-苯基-1，2，4-三嗪-5( 4H) -酮，是1975 年德国Bayer 公司开发的低毒除草剂新品种，可防除单、双子叶杂草，是一种应用于防除甜菜田禾本科和阔叶杂草的除草剂，主要用于旱地作物，是目前具有规模的高效、安全除草剂。在国外苯嗪草酮已是一个大吨位的农药品种，在国内有着较好的市场前景，但国内未见其工业化生产工艺的报道。

目前，文献报道的苯嗪草酮的合成均采用关键中间体苯甲酰甲酸甲酯，其合成方法主要有以下3种: ( i) 以苯甲醛或苯乙烯为起始原料合成苯甲酰甲酸甲酯，苯甲醛或苯乙烯原料易得，反应条件温和，但用到大量的氧化剂高锰酸钾，因此污染严重，成本较高; ( ii) 以苯乙酮为起始原料，该路线用到氯气，氯气因有毒、不易运输不适合工业化生产; ( iii) 以草酸二甲酯为起始原料，该路线原料易得，反应条件较温和，适合工业化生产，但制备、分离草酸单甲酯单酰氯时，使用了大量的五氯化磷，对设备要求较高，能耗大，后处理复杂。笔者通过对苯甲酰甲酸甲酯的合成研究，提供了以草酸二甲酯为原料，经过成盐、氯化、酰化得到苯甲酰甲酸甲酯方法。S． Thomas 等以苯甲酰甲酸甲酯(或酰胺)为原料，在甲醇和无水吡啶存在下，与乙腙酸酰肼反应得到苯嗪草酮． 该合成路线因反应原料乙腙酸酰肼难以得到，且反应中使用大量的无水吡啶，不易回收，不适合工业化生产。 D． Wilfried 等以苯甲酰甲酸甲酯为原料，与乙酰肼反应制得2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯，经五氯化磷氯化得1，1-苯基甲氧基羰基-4-氯-4-甲基-2，3-二氮丁二烯，再与水合肼反应得到苯嗪草酮． 该路线收率较高，但使用五氯化磷氯化，操作不便，分离困难，不宜工业化生产。

综上所述，以上合成苯嗪草酮的路线都存在不足。为探索一条既经济又清洁的合成路线，笔者以草酸二甲酯为原料，经过成盐、氯化、酰化、缩合、酯交换、环合6 步反应得到目标化合物苯嗪草酮． 该工艺具有原料易得、条件温和、污染少、收率高等特点，是一条适合工业生产的工艺路线。合成路线见Scheme 1。

1 实验部分

1． 1 仪器与试剂

原料罐，原料计量罐，反应釜，冷凝器，分离罐，水解釜，结晶釜; Bruker 公司Ultrashied TM 400MHz

Plus 核磁共振仪; Waters 公司Waters 3000 高效液

相色谱仪。

草酸二甲酯、碳酸钾、苯、三光气、三氯化铝、乙酰肼、无水硫酸镁、碳酸氢钠、甲醇、乙酸、乙醇、正丁醇、乙酸钠等均为工业品。

1． 2 合成步骤

1． 2． 1 草酸单甲酯钾盐(1) 的合成

在50L反应釜中加入7.93kg 草酸二甲酯、3.50kg 碳酸钾和27.62 kg 甲醇，开动搅拌器，升温至70℃，开始滴加0.50kg水，约1h滴完。 滴毕，加热至回流，保温2h，保温完成后，放料至50 L 结晶釜中，内温降至20℃，抽滤，离心甩干，真空干燥，得白色晶体8.30kg，收率97%( 滤液不需处理可直接套用）。

1． 2． 2 草酸单甲酯单酰氯的合成

在50L反应釜中加入7.91kg苯、3.00kg三光气，开动搅拌器，分批加入草酸单乙酯4．00kg，控制内温40℃，加料完毕，保温1h，然后升温至回流，保温5h，反应结束，放料至50L 蒸馏釜中，蒸馏回收部分溶剂苯，残液用气相检测草酸单甲酯单酰氯含量，无需处理直接用于下一步。

1． 2． 3 苯甲酰甲酸甲酯(2) 的合成

在50L反应釜中加入9.55kg苯和6．54kg三氯化铝，开动搅拌，然后滴加上步反应液，控制内温0～5 ℃，开动引风机，反应中会有氯化氢产生，约2h滴完，滴毕，保温5 h，反应结束后，将反应液缓慢放至装有15．00 kg水的水解釜中，循环水冷却，搅拌0.5h，静置分层，分去水层，有机层用5%( NaHCO3) 5%的水溶液调pH 值为6～7，搅拌0.5h，静置，分去水层，加入4.50kg无水硫酸镁，搅拌干燥2 h，干燥完成，抽滤，滤液放至蒸馏釜中，常压回收溶剂苯，至无液滴流出，然后放至减压釜中，减压得浅黄色液体5. 91 kg，收率为88． 4%。

1． 2． 4 2-乙酰肼腙-2-苯基乙酸甲酯(3) 的合成

在50L反应釜中，加入19．75kg乙醇、2．50kg乙酰肼，开动搅拌，溶解后，加入0．20 kg 磷酸，4．96kg苯甲酰甲酸甲酯，升温至65℃，保温5h。 反应结束后，放料至蒸馏釜中，常压蒸馏回收溶剂乙醇，至无液滴流出． 冷却至0℃，抽滤，离心甩干，真空干燥，得白色固体6．25kg，收率为90%。

1． 2． 5 2-乙酰肼腙-2-苯基乙酰肼(4)的合成

在50L反应釜中加入2-乙酰肼腙-2-苯基甲酸甲酯3. 24kg、冰醋酸0．30kg、甲醇15．8kg，开动搅拌，控制内温为10℃，慢慢滴加质量分数为80%的水合肼1.42kg，保温2h。反应结束，放料至50L 结晶釜中，冷却至0℃，结晶3h，抽滤，离心甩干，真空干燥，得白色固体3.02kg，收率为93%。

1． 2． 6 苯嗪草酮(5) 的合成

在50L反应釜中加入2-乙酰肼腙-2-苯基乙酰肼2.30kg、正丁醇8.10kg和乙酸钠0．92kg，开动搅拌，加热至回流，保温9h，反应结束后，降温至50 ℃，然后向釜中加入10．00 kg水，搅拌，放料至结晶釜中，降温至0℃，结晶2 h，抽滤，离心甩干，真空干燥，得浅黄色固体1． 76 kg，收率为83． 4%。

2 结果与讨论

2． 1 草酸单甲酯单酰氯与催化剂的摩尔比对中间体2 的影响

由图1 看出，随着催化剂与草酸单甲酯单酰氯的摩尔比增加，收率也随之增加，因为本反应是典型的Friedel-Crafts 反应，AlCl3与羰基化合物络合，过量的催化剂再发生催化作用使反应进行，但当催化剂与草酸单甲酯单酰氯的摩尔比大于1.2 时，收率变化不大． 考虑到成本，故两者摩尔比为1.2 时最佳。

2． 2 温度对苯嗪草酮收率的影响

在其他条件不变的情况下，选取甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、氯苯等5 种溶剂在回流条件下研究反应温度对苯嗪草酮收率的影响，结果如表1 和图2 所示。

实验结果表明: 随着温度的升高，反应越容易进行，可以判定本反应是吸热反应。但是当反应温度大于120℃时，产率并没有提高。故选择反应的最佳温度为120℃。

3 结论

结合有关苯嗪草酮合成的文献报道，本文从工业化角度对苯嗪草酮合成工艺进行了大量改进: (1)采用碳酸钾代替碳酸氢钾作为碱参与反应，用量仅为原反应的60%，降低了成本，而且以乙醇代替水作为溶剂，后处理简单，收率高，达到97%; (2) 采用低毒的三光气代替易水解、刺激性强的酰氯与草酸单甲酯钾盐反应，反应液无需处理可直接用于下一步反应; (3) 采用草酸单甲酯单酰氯与苯发生傅-克反应合成苯甲酰甲酸甲酯的新工艺，产率为85%。总之，该工艺操作简单，原料易得，收率稳定可靠，适

合工业化生产。

endprint

苯嗪草酮，化学名为4-氨基-3-甲基-6-苯基-1，2，4-三嗪-5( 4H) -酮，是1975 年德国Bayer 公司开发的低毒除草剂新品种，可防除单、双子叶杂草，是一种应用于防除甜菜田禾本科和阔叶杂草的除草剂，主要用于旱地作物，是目前具有规模的高效、安全除草剂。在国外苯嗪草酮已是一个大吨位的农药品种，在国内有着较好的市场前景，但国内未见其工业化生产工艺的报道。

目前，文献报道的苯嗪草酮的合成均采用关键中间体苯甲酰甲酸甲酯，其合成方法主要有以下3种: ( i) 以苯甲醛或苯乙烯为起始原料合成苯甲酰甲酸甲酯，苯甲醛或苯乙烯原料易得，反应条件温和，但用到大量的氧化剂高锰酸钾，因此污染严重，成本较高; ( ii) 以苯乙酮为起始原料，该路线用到氯气，氯气因有毒、不易运输不适合工业化生产; ( iii) 以草酸二甲酯为起始原料，该路线原料易得，反应条件较温和，适合工业化生产，但制备、分离草酸单甲酯单酰氯时，使用了大量的五氯化磷，对设备要求较高，能耗大，后处理复杂。笔者通过对苯甲酰甲酸甲酯的合成研究，提供了以草酸二甲酯为原料，经过成盐、氯化、酰化得到苯甲酰甲酸甲酯方法。S． Thomas 等以苯甲酰甲酸甲酯(或酰胺)为原料，在甲醇和无水吡啶存在下，与乙腙酸酰肼反应得到苯嗪草酮． 该合成路线因反应原料乙腙酸酰肼难以得到，且反应中使用大量的无水吡啶，不易回收，不适合工业化生产。 D． Wilfried 等以苯甲酰甲酸甲酯为原料，与乙酰肼反应制得2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯，经五氯化磷氯化得1，1-苯基甲氧基羰基-4-氯-4-甲基-2，3-二氮丁二烯，再与水合肼反应得到苯嗪草酮． 该路线收率较高，但使用五氯化磷氯化，操作不便，分离困难，不宜工业化生产。

综上所述，以上合成苯嗪草酮的路线都存在不足。为探索一条既经济又清洁的合成路线，笔者以草酸二甲酯为原料，经过成盐、氯化、酰化、缩合、酯交换、环合6 步反应得到目标化合物苯嗪草酮． 该工艺具有原料易得、条件温和、污染少、收率高等特点，是一条适合工业生产的工艺路线。合成路线见Scheme 1。

1 实验部分

1． 1 仪器与试剂

原料罐，原料计量罐，反应釜，冷凝器，分离罐，水解釜，结晶釜; Bruker 公司Ultrashied TM 400MHz

Plus 核磁共振仪; Waters 公司Waters 3000 高效液

相色谱仪。

草酸二甲酯、碳酸钾、苯、三光气、三氯化铝、乙酰肼、无水硫酸镁、碳酸氢钠、甲醇、乙酸、乙醇、正丁醇、乙酸钠等均为工业品。

1． 2 合成步骤

1． 2． 1 草酸单甲酯钾盐(1) 的合成

在50L反应釜中加入7.93kg 草酸二甲酯、3.50kg 碳酸钾和27.62 kg 甲醇，开动搅拌器，升温至70℃，开始滴加0.50kg水，约1h滴完。 滴毕，加热至回流，保温2h，保温完成后，放料至50 L 结晶釜中，内温降至20℃，抽滤，离心甩干，真空干燥，得白色晶体8.30kg，收率97%( 滤液不需处理可直接套用）。

1． 2． 2 草酸单甲酯单酰氯的合成

在50L反应釜中加入7.91kg苯、3.00kg三光气，开动搅拌器，分批加入草酸单乙酯4．00kg，控制内温40℃，加料完毕，保温1h，然后升温至回流，保温5h，反应结束，放料至50L 蒸馏釜中，蒸馏回收部分溶剂苯，残液用气相检测草酸单甲酯单酰氯含量，无需处理直接用于下一步。

1． 2． 3 苯甲酰甲酸甲酯(2) 的合成

在50L反应釜中加入9.55kg苯和6．54kg三氯化铝，开动搅拌，然后滴加上步反应液，控制内温0～5 ℃，开动引风机，反应中会有氯化氢产生，约2h滴完，滴毕，保温5 h，反应结束后，将反应液缓慢放至装有15．00 kg水的水解釜中，循环水冷却，搅拌0.5h，静置分层，分去水层，有机层用5%( NaHCO3) 5%的水溶液调pH 值为6～7，搅拌0.5h，静置，分去水层，加入4.50kg无水硫酸镁，搅拌干燥2 h，干燥完成，抽滤，滤液放至蒸馏釜中，常压回收溶剂苯，至无液滴流出，然后放至减压釜中，减压得浅黄色液体5. 91 kg，收率为88． 4%。

1． 2． 4 2-乙酰肼腙-2-苯基乙酸甲酯(3) 的合成

在50L反应釜中，加入19．75kg乙醇、2．50kg乙酰肼，开动搅拌，溶解后，加入0．20 kg 磷酸，4．96kg苯甲酰甲酸甲酯，升温至65℃，保温5h。 反应结束后，放料至蒸馏釜中，常压蒸馏回收溶剂乙醇，至无液滴流出． 冷却至0℃，抽滤，离心甩干，真空干燥，得白色固体6．25kg，收率为90%。

1． 2． 5 2-乙酰肼腙-2-苯基乙酰肼(4)的合成

在50L反应釜中加入2-乙酰肼腙-2-苯基甲酸甲酯3. 24kg、冰醋酸0．30kg、甲醇15．8kg，开动搅拌，控制内温为10℃，慢慢滴加质量分数为80%的水合肼1.42kg，保温2h。反应结束，放料至50L 结晶釜中，冷却至0℃，结晶3h，抽滤，离心甩干，真空干燥，得白色固体3.02kg，收率为93%。

1． 2． 6 苯嗪草酮(5) 的合成

在50L反应釜中加入2-乙酰肼腙-2-苯基乙酰肼2.30kg、正丁醇8.10kg和乙酸钠0．92kg，开动搅拌，加热至回流，保温9h，反应结束后，降温至50 ℃，然后向釜中加入10．00 kg水，搅拌，放料至结晶釜中，降温至0℃，结晶2 h，抽滤，离心甩干，真空干燥，得浅黄色固体1． 76 kg，收率为83． 4%。

2 结果与讨论

2． 1 草酸单甲酯单酰氯与催化剂的摩尔比对中间体2 的影响

由图1 看出，随着催化剂与草酸单甲酯单酰氯的摩尔比增加，收率也随之增加，因为本反应是典型的Friedel-Crafts 反应，AlCl3与羰基化合物络合，过量的催化剂再发生催化作用使反应进行，但当催化剂与草酸单甲酯单酰氯的摩尔比大于1.2 时，收率变化不大． 考虑到成本，故两者摩尔比为1.2 时最佳。

2． 2 温度对苯嗪草酮收率的影响

在其他条件不变的情况下，选取甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、氯苯等5 种溶剂在回流条件下研究反应温度对苯嗪草酮收率的影响，结果如表1 和图2 所示。

实验结果表明: 随着温度的升高，反应越容易进行，可以判定本反应是吸热反应。但是当反应温度大于120℃时，产率并没有提高。故选择反应的最佳温度为120℃。

3 结论

结合有关苯嗪草酮合成的文献报道，本文从工业化角度对苯嗪草酮合成工艺进行了大量改进: (1)采用碳酸钾代替碳酸氢钾作为碱参与反应，用量仅为原反应的60%，降低了成本，而且以乙醇代替水作为溶剂，后处理简单，收率高，达到97%; (2) 采用低毒的三光气代替易水解、刺激性强的酰氯与草酸单甲酯钾盐反应，反应液无需处理可直接用于下一步反应; (3) 采用草酸单甲酯单酰氯与苯发生傅-克反应合成苯甲酰甲酸甲酯的新工艺，产率为85%。总之，该工艺操作简单，原料易得，收率稳定可靠，适

合工业化生产。

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