培美曲塞联合顺铂治疗吉非替尼治疗失败晚期肺腺癌的疗效与安全性分析

徐炎良 陈 立 王 玲

培美曲塞联合顺铂治疗吉非替尼治疗失败晚期肺腺癌的疗效与安全性分析

徐炎良 陈 立 王 玲

目的 探讨培美曲塞联合顺铂治疗吉非替尼治疗失败晚期肺腺癌的疗效与安全性。方法 选取2007年1月-2011年6月江西省肿瘤医院收治的74例吉非替尼治疗失败晚期肺腺癌患者，所有患者均接受培美曲塞联合顺铂治疗，每位患者化疗直至其发生不可耐受的不良反应或者发生肿瘤进展，化疗结束后对患者进行疗效与安全性评价，并对患者进行随访。结果 近期疗效：无完全缓解病例，部分缓解13例(17.57%)，疾病稳定30例(40.54%)，疾病进展31例(41.89%)。安全性：骨髓抑制42例(56.76%)，胃肠道反应23例(31.08%)，心律失常17例(22.97%)，脱发15例(20.27%)，肾功能异常12例(16.22%)，肢端麻木10例(13.51%)，肝功能异常4例(5.41%)。远期疗效：中位无进展生存期(mPFS)为3.1个月，95%可信区间(CI)为2.4～3.3个月；中位总生存期(mOS)为11.8个月，95%CI为8.2～14.8个月；1年生存率为41.89%(31/74)。结论 培美曲塞联合顺铂治疗吉非替尼治疗失败的晚期肺腺癌，疗效确切，安全性好。

培美曲塞；顺铂；吉非替尼；晚期肺腺癌

(ThePracticalJournalofCancer,2014,29:1586～1588)

吉非替尼是临床上常用的选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，目前主要用于晚期肺腺癌的二线或三线治疗[1]。值得注意的是，吉非替尼治疗晚期肺腺癌的维持时间不甚理想，部分患者在接受吉非替尼治疗后疾病进展，此即为吉非替尼治疗失败，针对此类患者，目前尚无标准的化疗方案[2-3]。本研究即旨在探讨培美曲塞联合顺铂治疗吉非替尼治疗失败的晚期肺腺癌的疗效与安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为2007年1月-2011年6月江西省肿瘤医院收治的74例患者。纳入标准：①经病理检查诊断为肺腺癌；②吉非替尼治疗之后发生疾病进展；③至少有1个可测量病灶；④KPS评分>60分，预计生存时间>3个月。排除标准：①对培美曲塞或顺铂过敏的患者；②合并听力受损的患者；③合并严重骨髓抑制的患者；④合并肾损伤的患者。74例患者中男性49例，女性25例；年龄45～72岁，平均(62.7±5.9)岁；ECOG评分0分31例，1分38例，2分5例；临床分期Ⅲb期13例，Ⅳ期61例。

1.2 研究方法

所有患者均接受培美曲塞(江苏豪森药业股份有限公司生产，国药准字H20051288，规格为200 mg/支)联合顺铂(山东齐鲁制药有限公司生产，国药准字H20045501，规格为500 mg/支)治疗，具体方法为培美曲塞500 mg/m2+100 ml注射用生理盐水，静脉点滴10～30 min，d1；顺铂30 mg/m2，静脉点滴，d1～d3；21天为1个化疗周期。化疗注意事项：①在第1次使用培美曲塞之前第7～14天开始口服叶酸，剂量为400 μg/d，直至最后1次给药后第21天。②在第1次使用培美曲塞之前第7天肌肉注射维生素B12，剂量为1 000 μg/次，此后每9周重复使用1次。③在使用培美曲塞之前第1天、当天、第2天口服地塞米松，剂量为4 mg/次，2次/天。④化疗期间定期复查血常规、肝肾功能、心电图，出现不良反应时给予对症处理。⑤每位患者化疗直至其发生不可耐受的不良反应或者发生肿瘤进展。⑥化疗结束后对患者进行近期疗效与安全性评价，并对患者进行随访。

1.3 近期疗效与安全性评价标准

采用《实体瘤的疗效评价标准》1.1版进行近期疗效评价，分为完全缓解、部分缓解、疾病进展、疾病稳定。采用抗肿瘤药物不良反应分级标准(WHO标准)进行安全性评价，分为0～Ⅳ级。

2 结果

2.1 近期疗效评价

74例吉非替尼治疗失败的晚期肺腺癌患者经治疗后完全缓解0例(0.00%)，部分缓解13例(17.57%)，疾病稳定30例(40.54%)，疾病进展31例(41.89%)。

2.2 安全性评价

42例(56.76%)患者发生骨髓抑制，23例(31.08%)患者发生胃肠道反应，17例(22.97%)患者心律失常，15例(20.27%)患者发生脱发，12例(16.22%)患者发生肾功能异常，10例(13.51%)患者发生肢端麻木，4例(5.41%)患者发生肝功能异常。上述不良反应大多为Ⅰ～Ⅱ级，见表1。

表1 吉非替尼治疗失败晚期肺腺癌患者的安全性分析(例，%)

2.3 远期疗效评价

74例吉非替尼治疗失败的晚期肺腺癌患者经治疗后，mPFS为3.1个月，95%CI为2.4～3.3个月；mOS为11.8个月，95%CI为8.2～14.8个月；1年生存率为41.89%(31/74)。

3 讨论

目前临床上治疗非小细胞肺癌的理想方案是以手术为主的综合治疗，但是由于非小细胞肺癌早期症状不典型，大多数患者在确诊时已经丧失了手术机会，在这种情况下，以化疗为主的综合治疗成为晚期非小细胞肺癌的主要治疗手段[4]。

铂类联合第3代化疗药物是目前治疗晚期非小细胞肺癌的标准一线化疗方案，但是经一线化疗方案治疗后，如果患者发生疾病进展或者复发，此时则往往需要给予二线治疗。吉非替尼是目前临床上治疗肺腺癌常用的二线化疗药物之一，它可以竞争性地结合细胞表面的表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)催化区域上的Mg-ATP结合位点，阻止EGFR-TK的生成信号传递至细胞内，进一步阻止细胞的异常增生、转移，从而发挥拮抗肺腺癌作用[5]。目前，吉非替尼二线治疗肺腺癌的疗效与安全性已经获得了充分认可。苏安等[6]报道，吉非替尼二线治疗Ⅳ期肺腺癌的客观有效率与安全性均显著优于多西紫杉醇。戴宏宇等[7]报道，吉非替尼和培美曲塞二线治疗晚期非鳞型非小细胞肺癌的疗效相近，但是吉非替尼可以更显著地改善患者的生存质量。值得注意的是，吉非替尼治疗晚期肺腺癌的维持时间不甚理想，临床上可见部分患者出现吉非替尼治疗失败的情况，此时为使患者获得更好的生存质量、更长的生存期，临床上往往需要给予此类患者三线治疗。

培美曲塞是美国食品药品监督管理局(FDA)于2004年批准上市抗代谢类抗肿瘤药，它通过阻断叶酸代谢途径的多个靶点发挥抗肿瘤作用。目前大量临床试验证明培美曲塞单药治疗或者联合铂类药物治疗肺腺癌可以取得理想的疗效。于晓旻等[8]报道，与多西他赛单药二线治疗晚期肺腺癌相比，培美曲塞可以取得更佳的近期疗效与远期疗效，并且其血液学不良反应及胃肠道不良反应更轻。崔萌等[9]报道，培美曲塞联合顺铂二线治疗晚期肺腺癌的疗效确切，既可以改善临床症状，又可以提高患者生存质量，且不良反应可以耐受，该方案是治疗晚期肺腺癌的理想方案。在本研究中，我们应用培美曲塞联合顺铂作为吉非替尼治疗失败晚期肺腺癌患者的三线治疗方案，结果显示研究对象取得较好的近期疗效与远期疗效，且不良反应较轻。综上所述，培美曲塞联合顺铂是治疗吉非替尼治疗失败晚期肺腺癌的理想方案之一。

[1] 王 燕，李峻岭，王子平，等.表皮生长因子受体基因突变不明的晚期非小细胞肺癌患者在吉非替尼治疗失败后行厄洛替尼治疗的疗效分析〔J〕.中华肿瘤杂志，2012，34(10)：780-784.

[2] 罗大先，龙建林，丘金凤，等.厄洛替尼挽救治疗吉非替尼治疗失败的晚期非小细胞肺癌疗效观察〔J〕.重庆医学，2011，40(20)：1997-1999，2002.

[3] 吴 标，黄 诚，蒋 侃，等.培美曲塞治疗全身化疗和吉非替尼治疗失败的肺腺癌32例临床观察〔J〕.中国肺癌杂志，2010，13(8)：809-812.

[4] 顾勤花，沈琦斌，李 冬，等.非小细胞肺癌化疗的研究进展〔J〕.中国医药，2013，8(12)：1811-1812.

[5] 吉 泽，范理宏.非小细胞肺癌治疗中吉非替尼继发耐药的机制研究进展〔J〕.肿瘤，2011，31(5)：460-464.

[6] 苏 安，吕 霞，王 馨，等.吉非替尼与多西紫杉醇二线治疗Ⅳ期肺腺癌疗效比较〔J〕.实用癌症杂志，2007，22(6)：617-619.

[7] 戴宏宇，徐 玲，夏春伟，等.吉非替尼对比培美曲塞二线治疗晚期非鳞型非小细胞肺癌的随机对照临床研究〔J〕.中国肺癌杂志，2013，16(8)：405-410.

[8] 于晓旻，李志民.培美曲塞与多西他赛单药二线治疗晚期肺腺癌的临床观察〔J〕.河北医药，2011，33(15)：2275-2276.

[9] 崔 萌，韩锁利，张培培.培美曲塞联合顺铂二线治疗晚期肺腺癌的临床研究〔J〕.临床肺科杂志，2012，17(7)：1331-1332.

(编辑：甘 艳)

Analysis of Efficacy and Safety of Pemetrexed and Cisplatin for Gefitinib-failed Advanced Lung Adenocarcinoma

XUYanliang,CHENLi,WANGLing.

JiangxiCancerHospital,Nanchang,330029

Objective To explore the efficacy and safety of pemetrexed and cisplatin for gefitinib-failed advanced lung adenocarcinoma.Methods 74 cases of gefitinib-failed advanced lung adenocarcinoma were given pemetrexed and cisplatin,and the treatment did not stop until the occurrence of intolerable toxicities or tumor progression.The efficacy and safety were evaluated after chemotherapy and all patients were followed up.Results The evaluation of short-term efficacy showed no case of complete response,13 cases(17.57%) of partial response,30 cases(40.54%) of stable disease,31 cases(41.89%) of progressive disease.The evaluation of safety showed 42 cases(56.76%) of bone marrow suppression,23 cases(31.08%) of gastrointestinal reaction,17 cases(22.97%) of arrhythmia,15 cases(20.27%) of alopecia,12 cases(16.22%) of abnormal renal function,10 cases(13.51%) of acroanesthesia,4 cases(5.41%) of abnormal liver function.The evaluation of long-term efficacy showed the median progression free survival(mPFS) was 3.1 months(95% CI:2.4～3.3 months),and the median overall survival was 11.8 months(95% CI:8.2～14.8 months),and the 1-year survival rate was 41.89%(31/74).Conclusion Pemetrexed and cisplatin for gefitinib-failed advanced lung adenocarcinoma shows good efficacy and safety.

Pemetrexed;Cisplatin;Gefitinib;Advanced lung adenocarcinoma

330029 江西省肿瘤医院(徐炎良)；330006 南昌大学第二附属医院(陈 立)；330800 江西省高安市人民医院(王 玲)

陈 立

10.3969/j.issn.1001-5930.2014.12.024

R734.2

A

1001-5930(2014)12-1586-03

2014-08-22

2014-09-25)