原发性血小板增多症的临床特点(附60例分析)

许蕾+庞丽萍+温娟娟+徐海婵,孙丽华,覃宝珍

作者简介：许蕾，女，主治医师。Email:bdsyxl@sohu.com.

许蕾，庞丽萍，温娟娟，徐海婵，孙丽华，覃宝珍

(北京大学深圳医院血液内科，深圳518036)

【摘要】目的探讨原发性血小板增多症（essential thrombocythemia,ET）的临床特点及病程转归。

方法回顾分析2003年7月至2013年3月间诊治的60例ET患者的临床资料，并总结疾病的自然病程。

结果60例患者中，男性38例，女性22例，发病年龄21～90岁，中位发病年龄45.5岁，有出血症状者12例（20.0%），血栓症状者15例（250%），同时有出血及血栓者3例（5.0%），无症状者30例（50.0%）。脾肿大35例（58.3%），肝大4例（6.7%）。初诊时血小板计数(522～2384)×109/L，中位血小板计数1015×109/L，同时有白细胞升高者50例（83.3%），血红蛋白升高者20例（33.3%）。51例患者做了骨髓活检，以大而多分叶的成熟巨核细胞增生为主，其中8例（15.7%）伴有网状纤维增生。48例行染色体核型检查，3例（6.3%）有异常。38例行JAK2V617F突变检测，30例（78.9%）阳性，8例（21.1%）阴性。随访时间12～48个月，中位随访时间28个月，3例（6.7%）发展为骨髓纤维化（myelofibrosis，MF），1例转化为慢性中性粒细胞白血病，其余病情稳定。

结论 ET是一种慢性骨髓增殖性疾病，病程发展缓慢，临床症状以血栓和出血为主，无症状者比例较高，大多预后较好，主要进展为骨髓纤维化。

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【关键词】血小板增多症；原发性；临床特点；病程转归

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中图分类号：R558+.3文献标识码：A文章编号：10031383(2014)03028804

DOI:10.3969/j.issn.10031383.2014.03.008

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Clinical characteristics of with essential thrombocythemia: a case study of 60 patients

XU Lei,PANG Liping，WEN Juanjuan，XU Haichan，SUN Lihua，QIN Baozhen

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(Department of Hematology,Peking University Shenzhen Hospital，Shenzhen 518036,China)

【Abstract】ObjectiveTo explore the clinical characteristics and prognosis of essential thrombocythemia(ET).

MethodsA retrospective analysis was conducted to the clinical data of 60 ET patients diagnosed and treated in our hospital during July,2003 and March,2013.The natural course of the disease was concluded.

Results Among the sixty diagnosed patients,there were 38 males and 22 females with a median age of 45.5 and ages ranged from 2190 were diagnosed.Hemorrhage occurred in 12 cases（20%）;thrombosis in 15 cases(25%);both hemorrhage and thrombosis in 3 cases（5%）;no symptoms in 30 cases.Splenomegaly occurred in 35 cases(58.3%）and hepatomegaly occurred in 4 cases(6.7%）.At diagnosis,the platelet count was (5222384)×109/L and the median platelet count was 1015×109/L.Fifty cases（83.3%）had white blood cell increased and twenty cases(33.3%）had hemoglobin higher. 52 cases underwent bone marrow biopsy which showed mainly the hyperplasia of mature enlarged megakaryocytes and 8（15.7%） of them were accompanied with proliferation of reticular fiber.Karyotype analysis was conducted in forty eight cases and three cases（6.3%）had clonal chromosomal aberrations. JAK2V617F mutation was detected in 30 (78.9%) of 38 cases.Sixty patients were followed up for over twelve months with a median followup of twenty eight months (range twelve to fortyeight months).Three cases(6.7%) evolved into marrow fibrosis (MF) and one case into chronic neutrophils leukemia.The others had stable course.

ConclusionET is a chronic myeloproliferative disease characterized predominately by thrombosis and hemorrhage.The percentage of asymptomatic cases is high.The prognosis of most cases are better,but a few cases may evolve into MF.

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【Key words】thrombocythemia；essential；clinical characteristics；clinical progression

原发性血小板增多症（ET）是一种少见的获得性慢性骨髓增殖性疾病（MPD），也称为出血性、真性或特发性血小板增多症，为多能造血干细胞克隆性疾病。特征为骨髓中巨核细胞过度增生，外周血中血小板计数持续升高且伴有血小板质量异常。起病缓慢，临床上主要表现为出血和血栓形成倾向。Di Guglielmo(1920)Epetein和Goedel(1934)最早报道此病，患病率约10/10万，多见于中年以上的成人，偶见于儿童。现对我院2003年7月至2013年3月间诊治的60例ET患者的临床特点及疾病转归进行回顾性分析，以提高对该疾病的认识。

1资料与方法

1.1研究对象

回顾分析我院2003年7月至2013年3月间诊治的60例ET患者，疾病诊断及疗效判定标准符合文献［1］。

1.2检查项目

血常规、骨髓细胞形态学、骨髓中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)、骨髓铁染色、骨髓活检病理、凝血功能、血液生化检查、染色体核型、BCR/ABL融合基因、JAK2V617F突变、腹部B超等。

1.3治疗方案

60例患者中有58例接受羟基脲（Hu）治疗，CR32 例(55.2%)，PR12例(20.7%)；49例患者接受干扰素（INF）治疗，CR29例(59.2%)，PR9例(18.4%)；38例患者接受羟基脲加干扰素治疗，CR32例(84.2%)，PR5例(13.2%)。60例患者均加用双嘧达莫或阿司匹林抗凝，对于血小板大于1000×109/L者行血小板单采术。

1.4统计学方法

所有数据采用SPSS 13.0软件。计量资料以均数±标准差（-±s)表示，计数资料采用相对数表示，组间比较采用χ2检验或者精确概率法，P＜005为差异有统计学意义。

2结果

2.1患者一般特征

60例患者中，男性38例，女性22例，男∶女=1.7∶1，发病年龄21～90岁，中位发病年龄45.5岁。其中≥60岁27例（45%）；＜60岁33例（55%）。有吸烟、高血压、糖尿病、高血脂、肥胖等心血管疾病危险因素者25人（41.7%）。无自觉临床症状者30例（50.0%），有出血症状者12例（20.0%），有血栓症状者15例（25.0%），同时有出血和血栓者3例（5.0%）。出血症状主要表现为牙龈出血6例（10.0%），皮肤瘀斑4例（6.7%），鼻出血2例（3.3%），外伤或术后出血不止1例（1.7%），月经增多1例（1.7%），舌出血1例（1.7%）。血栓形成部分主要为脑动脉10例（16.7%），四肢动静脉6例（10.0%），冠状动脉2例（3.3%），肠系膜静脉1例（1.7%）。

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2.2实验室检查结果

2.2.1血常规

初诊时血小板计数(522～2384)×109/L，中位血小板计数1015×109/L，≥1500×109/L者29例，<1500×109/L者31例。白细胞计数≥20.0×109/L者21例，<20.0×109/L者39例，中位数为12.2×109/L。血红蛋白≥160 g/L者 20例，<160 g/L者 40例，中位数为145 g/L。单纯血小板增高者21例，三系血细胞增高者31例。经典ET外周血象见图1。

2.2.2骨髓象

60例患者均进行了骨髓细胞形态学检查，增生极度活跃6例（10.0%），明显活跃40例（66.7%），活跃14例（23.3%）。中位巨核细胞数96（38～780）个/片，14例见巨大或畸形血小板。经典ET骨髓象见图2。

2.2.3骨髓病理

51例患者进行骨髓活检，以大而多分叶的成熟巨核细胞增生为主，其中8例（157%）局部伴有网状纤维增生（+~+++）。经典ET骨髓病理如图3。

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图1经典ET外周血象 图2经典ET骨髓象图3经典ET骨髓病理片

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2.2.4组织化学染色

60例患者均查骨髓NAP，其正常参考值：阳性率<40.0%，积分40～70分。阳性率高于正常者45例（75.0%），积分高于正常者45例（75.0%），低于正常者8例（13.3%）。60例患者检测外铁染色提示均不缺铁。

2.2.5融合基因及突变检测

40例患者检测Ph染色体核型、BCR/ABL融合基因均为阴性，3例（63%）有其他核型异常。38例行JAK2基因617F突变检测，30例（78.9%）为阳性，8例（21.1%）为阴性。

2.2.6其他检查

血液生化检查提示25例患者乳酸脱氢酶(LDH)高于正常，部分患者活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）轻度延长。

2.3疾病转归

60例患者随访时间12～48个月，中位随访时间28个月，3例（6.7%）发展为骨髓纤维化，1例转化为慢性中性粒细胞白血病，其余病情稳定。

2.4血栓、出血症状危险因素分析

分析患者初诊时血常规、JAK2V617F、年龄、性别、有无心血管疾病危险因素、骨髓增生程度、巨核细胞数等。研究结果显示血栓形成的危险因素有年龄（P=0.0109）和有无心血管因素（P=0.0005），出血的危险因素有白细胞（P=0.0255）、年龄（P=0.0195）、血小板计数（P=0.0388）和有无心血管因素（P=0.0011）。见表1。

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表1ET患者出血及血栓影响因素［n(%)］

影响因素n血栓χ2P出血χ2P

性别

男389(23.7)7(18.4)

女226(27.3)0.09570.75715(22.7)0.00450.9466

年龄（岁）

≥602711(40.7)9(33.3)

＜60334 (12.1)6.48710.01093(9.1)5.45450.0195

心血管危险因素

有2512(48.0)10(40.0)

无353(8.6)12.09140.00052(5.7)10.71430.0011

白细胞（×109/L）

≥20215(23.8)8(38.1)

<203910(25.6)0.20670.64934(10.3)4.98630.0255

血红蛋白（g/L）

≥160205(25.0)6(30.0)

<1604010(25.0)0.00001.00006(15.0)1.05470.3044

血小板计数（×109/L）

≥1500299(31.0)9(31.0)

<1500316(19.4)1.09010.29643(9.7)4.27140.0388

JAK2V617F

阳性307(23.3)6(20.0)

阴性83(37.5)-0.41123(37.5)-0.3631

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3讨论

ET多发生于中年以上成人，男女发病率无明显差异，我们的资料显示患者中位发病年龄45.5岁，男∶女=1.7∶1，与文献报道相似［2］。ET发病隐匿，进展缓慢，患者可无自觉临床症状，仅在并发血栓形成、出血等时发现，大多数患者仅有头晕、乏力、肢体麻木等非特异性症状。本病的主要表现是反复血栓形成及出血。血栓形成是导致此类患者病死率升高的最常见并发症［3］。有报道29%～40%患者有微血管血栓［4］，而大血管血栓发生率可达11%～25%，其中大部分为动脉血栓，最常见部位是脑循环、冠状动脉［5］。本研究数据统计显示，年龄≥60岁或者具有心血管危险因素的患者，更容易发生血栓。白细胞计数≥20×109/L、年龄≥60岁、血小板计数≥1500×109/L、有心血管因素的ET患者，更容易发生出血，但是出血高发部位尚需进一步研究。依据此结果临床可对初发患者进行分层治疗，提高早期预防治疗手段，降低血栓、出血发生率。

2005年有研究组报道了在ET患者中JAK2基因外显子14的点突变，密码子617位缬氨酸被苯丙氨酸取代（JAKV617F）［6］。JAK2是一种细胞质酪氨酸激酶，在造血生长因子信号传导中起重要作用。JAKV617F蛋白具有不依赖生长因子刺激的独立活性［6］，它确切的作用机制尚待研究，但是它的发现让人们对ET分子发病机制的认识有了重要进展［7］。有报道认为JAK2V617F阳性患者血管事件风险为阴性患者8.2倍［8］。由于我院分子生物学检测技术有限，早期发病的部分患者未能完善JAK2V617F融合基因，但是从我们后期统计的数据并不支持该观点，可能与我们的样品数量较少有关。

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2009年Vannucchi等［9］提出应根据危险分级为ET患者制定治疗方案，将患者分为低、中、高危组，具体如下：年龄<60岁，无心血管病史者为低危，该组患者无须治疗或仅予小剂量阿司匹林；具有一般心血管危险因素者为中危，该组患者可予小剂量阿司匹林；年龄>60岁，和（或）有心血管病史为高危，予骨髓抑制治疗及小剂量阿司匹林。骨髓抑制治疗主要应用羟基脲，抗血小板治疗包括阿司匹林、阿那格雷等。有报道，羟基脲治疗可使ET患者血栓发生率由24%下降至3.6%［10］。在阿司匹林联合羟基脲或阿那格雷治疗对比研究中，阿司匹林联合羟基脲组患者发生动脉血栓、出血及骨髓纤维化低于阿司匹林联合阿那格雷，但静脉血栓风险高，两组在控制血小板和长期整体血栓形成率无明显差别。阿司匹林联合羟基脲可作为治疗高危ET患者一线用药，阿那格雷可以作为不使用羟基脲时的替代药物［11］。α干扰素降血小板作用确切且安全。本研究资料发现干扰素与羟基脲联合用药较单药治疗有效率高，建议治疗过程中严密监测血常规。



ET病情发展缓慢，生存曲线与年龄相同的正常人群相似，一些病例可以转化为慢性粒细胞白血病、骨髓纤维化、真性红细胞增多症，本研究资料中3例转为骨髓纤维化，1例转为慢性中性粒细胞白血病，疾病转化后生存期明显缩短。

参考文献

［1］ 张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准［M］.3版.北京：科学出版社，2007：181182.

［2］ Teferi A.Recent progress in the pathogenesis and management of essential thrombocythemia［J］.Leuk Res,2001,25(5):369377.

［3］ Teferi A,Barbui T.Personalized management of essential thrombocythemiaapplication of recent evidence to clinical practice［J］.Leukemia,2013,27(8):16171620.

［4］Teferi A,Fonseca R,Pereira DL,et al.A longterm retrospective study of young women with essential thrombocythemia［J］.Mayo Clin Proc,2001,76(1):2228.

［5］ Barbui T,Thiele J,Passamonti F,et al.Survival and disease progression in essential thrombocythemia are significantly influenced by accurate morphologic diagnosis:an international study［J］.J Clin Oncol,2011,29(23):31793184.

［6］ James C,Ugo V,Le Couédic JP,et al.A unique clonal JAK2 mutation leading to cinstitutive signaling causes polycythaemia vera［J］.Nature,2005,434(7037):11441148.

［7］ Qureshi M,Harrison C.Molecular classification of myeloproliferative neoplasmspros and cons［J］.Curr Hematol Malig Rep,2013,8(4):342350.

［8］ 晁红颖，沈益民，张日，等.98例原发性血小板增多症Jak2基因突变的定量分析及其临床意义［J］.中国实验血液学杂志，2009，17（3）：665669.

［9］ Vannucchi AM, Guglielmelli P,Teferi A. Advances in understanding and management of myeloproliferative neoplasma［J］.CA Cancer J Clin,2009,59(3):171191.

［10］SchmittGraeff AH,Teo SS,Olschewski M,et al.JAK2V617F mutation status identifies subtypes of refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis［J］.Haematologica,2008,93(1):3440.

［11］Besses C,Zeller W,AlavrezLarrán A, et al.Pharmacokinetics and tolerability of anagrelide in young(1850years) and ejderly(≥65years)patients with essential thrombocythemia［J］.Tnt J Clin phamacol Ther,2012,50(11):787796.

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(收稿日期：2014-04-07修回日期：2014-06-10)

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(编辑：潘明志)

2005年有研究组报道了在ET患者中JAK2基因外显子14的点突变，密码子617位缬氨酸被苯丙氨酸取代（JAKV617F）［6］。JAK2是一种细胞质酪氨酸激酶，在造血生长因子信号传导中起重要作用。JAKV617F蛋白具有不依赖生长因子刺激的独立活性［6］，它确切的作用机制尚待研究，但是它的发现让人们对ET分子发病机制的认识有了重要进展［7］。有报道认为JAK2V617F阳性患者血管事件风险为阴性患者8.2倍［8］。由于我院分子生物学检测技术有限，早期发病的部分患者未能完善JAK2V617F融合基因，但是从我们后期统计的数据并不支持该观点，可能与我们的样品数量较少有关。

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2009年Vannucchi等［9］提出应根据危险分级为ET患者制定治疗方案，将患者分为低、中、高危组，具体如下：年龄<60岁，无心血管病史者为低危，该组患者无须治疗或仅予小剂量阿司匹林；具有一般心血管危险因素者为中危，该组患者可予小剂量阿司匹林；年龄>60岁，和（或）有心血管病史为高危，予骨髓抑制治疗及小剂量阿司匹林。骨髓抑制治疗主要应用羟基脲，抗血小板治疗包括阿司匹林、阿那格雷等。有报道，羟基脲治疗可使ET患者血栓发生率由24%下降至3.6%［10］。在阿司匹林联合羟基脲或阿那格雷治疗对比研究中，阿司匹林联合羟基脲组患者发生动脉血栓、出血及骨髓纤维化低于阿司匹林联合阿那格雷，但静脉血栓风险高，两组在控制血小板和长期整体血栓形成率无明显差别。阿司匹林联合羟基脲可作为治疗高危ET患者一线用药，阿那格雷可以作为不使用羟基脲时的替代药物［11］。α干扰素降血小板作用确切且安全。本研究资料发现干扰素与羟基脲联合用药较单药治疗有效率高，建议治疗过程中严密监测血常规。

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ET病情发展缓慢，生存曲线与年龄相同的正常人群相似，一些病例可以转化为慢性粒细胞白血病、骨髓纤维化、真性红细胞增多症，本研究资料中3例转为骨髓纤维化，1例转为慢性中性粒细胞白血病，疾病转化后生存期明显缩短。

参考文献

［1］ 张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准［M］.3版.北京：科学出版社，2007：181182.

［2］ Teferi A.Recent progress in the pathogenesis and management of essential thrombocythemia［J］.Leuk Res,2001,25(5):369377.

［3］ Teferi A,Barbui T.Personalized management of essential thrombocythemiaapplication of recent evidence to clinical practice［J］.Leukemia,2013,27(8):16171620.

［4］Teferi A,Fonseca R,Pereira DL,et al.A longterm retrospective study of young women with essential thrombocythemia［J］.Mayo Clin Proc,2001,76(1):2228.

［5］ Barbui T,Thiele J,Passamonti F,et al.Survival and disease progression in essential thrombocythemia are significantly influenced by accurate morphologic diagnosis:an international study［J］.J Clin Oncol,2011,29(23):31793184.

［6］ James C,Ugo V,Le Couédic JP,et al.A unique clonal JAK2 mutation leading to cinstitutive signaling causes polycythaemia vera［J］.Nature,2005,434(7037):11441148.

［7］ Qureshi M,Harrison C.Molecular classification of myeloproliferative neoplasmspros and cons［J］.Curr Hematol Malig Rep,2013,8(4):342350.

［8］ 晁红颖，沈益民，张日，等.98例原发性血小板增多症Jak2基因突变的定量分析及其临床意义［J］.中国实验血液学杂志，2009，17（3）：665669.

［9］ Vannucchi AM, Guglielmelli P,Teferi A. Advances in understanding and management of myeloproliferative neoplasma［J］.CA Cancer J Clin,2009,59(3):171191.

［10］SchmittGraeff AH,Teo SS,Olschewski M,et al.JAK2V617F mutation status identifies subtypes of refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis［J］.Haematologica,2008,93(1):3440.

［11］Besses C,Zeller W,AlavrezLarrán A, et al.Pharmacokinetics and tolerability of anagrelide in young(1850years) and ejderly(≥65years)patients with essential thrombocythemia［J］.Tnt J Clin phamacol Ther,2012,50(11):787796.

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(收稿日期：2014-04-07修回日期：2014-06-10)

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(编辑：潘明志)

2005年有研究组报道了在ET患者中JAK2基因外显子14的点突变，密码子617位缬氨酸被苯丙氨酸取代（JAKV617F）［6］。JAK2是一种细胞质酪氨酸激酶，在造血生长因子信号传导中起重要作用。JAKV617F蛋白具有不依赖生长因子刺激的独立活性［6］，它确切的作用机制尚待研究，但是它的发现让人们对ET分子发病机制的认识有了重要进展［7］。有报道认为JAK2V617F阳性患者血管事件风险为阴性患者8.2倍［8］。由于我院分子生物学检测技术有限，早期发病的部分患者未能完善JAK2V617F融合基因，但是从我们后期统计的数据并不支持该观点，可能与我们的样品数量较少有关。

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2009年Vannucchi等［9］提出应根据危险分级为ET患者制定治疗方案，将患者分为低、中、高危组，具体如下：年龄<60岁，无心血管病史者为低危，该组患者无须治疗或仅予小剂量阿司匹林；具有一般心血管危险因素者为中危，该组患者可予小剂量阿司匹林；年龄>60岁，和（或）有心血管病史为高危，予骨髓抑制治疗及小剂量阿司匹林。骨髓抑制治疗主要应用羟基脲，抗血小板治疗包括阿司匹林、阿那格雷等。有报道，羟基脲治疗可使ET患者血栓发生率由24%下降至3.6%［10］。在阿司匹林联合羟基脲或阿那格雷治疗对比研究中，阿司匹林联合羟基脲组患者发生动脉血栓、出血及骨髓纤维化低于阿司匹林联合阿那格雷，但静脉血栓风险高，两组在控制血小板和长期整体血栓形成率无明显差别。阿司匹林联合羟基脲可作为治疗高危ET患者一线用药，阿那格雷可以作为不使用羟基脲时的替代药物［11］。α干扰素降血小板作用确切且安全。本研究资料发现干扰素与羟基脲联合用药较单药治疗有效率高，建议治疗过程中严密监测血常规。

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ET病情发展缓慢，生存曲线与年龄相同的正常人群相似，一些病例可以转化为慢性粒细胞白血病、骨髓纤维化、真性红细胞增多症，本研究资料中3例转为骨髓纤维化，1例转为慢性中性粒细胞白血病，疾病转化后生存期明显缩短。

参考文献

［1］ 张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准［M］.3版.北京：科学出版社，2007：181182.

［2］ Teferi A.Recent progress in the pathogenesis and management of essential thrombocythemia［J］.Leuk Res,2001,25(5):369377.

［3］ Teferi A,Barbui T.Personalized management of essential thrombocythemiaapplication of recent evidence to clinical practice［J］.Leukemia,2013,27(8):16171620.

［4］Teferi A,Fonseca R,Pereira DL,et al.A longterm retrospective study of young women with essential thrombocythemia［J］.Mayo Clin Proc,2001,76(1):2228.

［5］ Barbui T,Thiele J,Passamonti F,et al.Survival and disease progression in essential thrombocythemia are significantly influenced by accurate morphologic diagnosis:an international study［J］.J Clin Oncol,2011,29(23):31793184.

［6］ James C,Ugo V,Le Couédic JP,et al.A unique clonal JAK2 mutation leading to cinstitutive signaling causes polycythaemia vera［J］.Nature,2005,434(7037):11441148.

［7］ Qureshi M,Harrison C.Molecular classification of myeloproliferative neoplasmspros and cons［J］.Curr Hematol Malig Rep,2013,8(4):342350.

［8］ 晁红颖，沈益民，张日，等.98例原发性血小板增多症Jak2基因突变的定量分析及其临床意义［J］.中国实验血液学杂志，2009，17（3）：665669.

［9］ Vannucchi AM, Guglielmelli P,Teferi A. Advances in understanding and management of myeloproliferative neoplasma［J］.CA Cancer J Clin,2009,59(3):171191.

［10］SchmittGraeff AH,Teo SS,Olschewski M,et al.JAK2V617F mutation status identifies subtypes of refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis［J］.Haematologica,2008,93(1):3440.

［11］Besses C,Zeller W,AlavrezLarrán A, et al.Pharmacokinetics and tolerability of anagrelide in young(1850years) and ejderly(≥65years)patients with essential thrombocythemia［J］.Tnt J Clin phamacol Ther,2012,50(11):787796.

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(收稿日期：2014-04-07修回日期：2014-06-10)

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(编辑：潘明志)