浅谈雪莲注射液的无菌保证与质量风险控制点

何随梅+黄磊

摘 要：文章以新版GMP为指导原则，通过分析雪莲注射液无菌生产过程中微生物污染的各类因素，列举了无菌保证的质量风险控制方法，将风险管理的理念贯穿于生产与质量管理的全过程。

关键词：无菌保证；质量风险控制

雪莲注射液是以野生天山雪莲为原料由天山雪莲的干燥地上部分经提取制成的的纯中药制剂，规格2ml。作为无菌工艺生产的非最终灭菌制剂，其质量保证的重点在于无菌保证的控制。生产必须严格按照以风险分析和控制为基础精心设计并经验证的方法和规程进行。产品无菌或其他质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。为此就雪莲注射液质量风险控制的重要性浅谈作用见解。

1 产品灭菌前微生物污染水平

产品灭菌前通常都存在一定程度的微生物污染，微生物污染数大致受几类因素影响，分别为：

1.1 生产环境

雪莲注射液生产环境主要为A、B、C、D四级，从配料称量开始直至完成密封，都分别在相应的卫生洁净区中进行。上述生产步骤中都存在药物直接暴露于环境的环节，存在来自于生产环境中的微生物污染的风险。

质量风险控制方法：（1）洁净区应配置设计良好并经过验证、定期再验证且良好维护的空调净化系统。洁净区新风和人员数量的关系，应至少达到GB 50457.2008《医药工业洁净厂房设计规范》规定的室内每人新鲜空气量不小于40m3/h的标准。（2）空调净化系统应保证持续稳定地运行。（3）空调净化系统停机超出规定时间后，应重新进行洁净区的验证。（4）应精心设计、实施动态环境监控方案，保证监控数据能反映洁净区的实际情况。（5）每年对环境监控结果进行环境质量统计分析。（6）根据环境质量统计结果制定、修订环境监控警戒标准和纠偏标准，确保能及时发现、纠正环境恶化的趋势。（7）养成良好的个人卫生习惯和意识，即环境监控取样时段与非取样时段的行为一致。（8）制定SOP明确规定发生诸如停电、空调净化系统故障、环境超标等偏差后相应的措施。

1.2 生产设备

雪莲注射液采用固定的设备，安装了生产及在线清洗、消毒等多种工艺管道。因此设备存在残留微生物的可能，对产品有潜在风险。

质量控制方法：（1）设备在线清洁和在线灭菌的方法应足够详细，应包含所有影响清洁效果的参数，如水温、清洁剂浓度、流速、时间、阀门的开闭次序和时间、蒸汽温度、压力等的书面规定，以确保清洁效果的重现性。（2）设备清洁与灭菌方法，包括清洁、灭菌后最长存放时间应经过验证。（3）认真执行、记录清洁和灭菌过程，发生偏差应及时调查、纠正。（4）应制定、执行可靠的设备状态管理措施，保证设备的状态受控。（5）最好采用经验证的计算机化系统，自动执行、记录清洁和灭菌程序，设备状态管理由计算机完成。

1.3 人员与生产操作

人员及其活动被视为最大的污染源。一方面通过人员对环境的污染间接影响产品带菌量，另一方面，某些生产操作，人员与物料或药液有可能相互接触，从而直接污染产品。生产设备的状况、尤其是对降低药液带菌量有显著作用的过滤器、清洗设备、灭菌设备等的状态和性能，都对产品灭菌前微生物污染水平产生影响。

质量风险控制方法：（1）生产操作人员应掌握微生物的基本知识，养成良好的卫生习惯。（2）设备设计、工艺及生产操作设计应能尽量降低人员和生产操作导致污染的风险。（3）应配备质地良好的个人防护服装。（4）选用质量可靠的药液终端过滤器，配合使用适当的预过滤器，以截留药液中的微生物。终端过滤器使用后必须经完整性测试，使用周期经过验证。（5）灭菌前各工序的最长时限应经过验证。（6）生产设备或生产过程发生偏差后应分批，并增补产品灭菌前微生物污染水平样品，为质量评价提供依据。（7）包装材料的清洗设备，如洗瓶机应经清洗效果和微生物残留验证。应设置设备关键参数监控和报警装置。

1.4 微生物在产品中的增殖

活微生物在适宜的条件下能迅速繁殖而使产品带菌量急剧增加。不同的微生物适宜的繁殖温度跨度很大。药液的性质，如有无抑菌性、pH等也能显著影响微生物的繁殖速度。

质量风险控制方法：（1）根据经验和验证制定各步骤的时限。对每一种产品都应进行微生物繁殖验证。通过在产品中接入有代表性的菌株并在生产工艺温度下培养，可直观地获得微生物数量和时间的关系曲线。（2）在生产过程中严格执行各步骤时限。发生偏差后应分批、取样。对以上各风险因素和风险控制方法效果的评价，可通过对一定周期内产品灭菌前微生物污染水平检查结果进行统计分析而进行。如果超过95%的样品为低污染水平，即不超过l0CFU/100ml药液，则说明生产过程整体上微生物污染风险控制措施是有效的。

2 灭菌工艺的可靠性

灭菌工艺的目的是使具有一定微生物污染水平的产品，经灭菌后达到残存微生物概率不超过百万分之一的水平。灭菌工艺的可靠性通过以下四个环节保证，分别为：

2.1 灭菌设备的适用性

灭菌设备的适用性是指灭菌设备执行灭菌工艺的能力，灭菌工艺允许的F0值范围越窄，对灭菌设备的控制精确度、热分布均匀度的要求越高。

质量风险控制方法：（1）通过灭菌设备的设计确认，使灭菌设备以预定的灭菌工艺为设计目标。（2）通过安装确认、运行确认、性能确认、灭菌工艺验证，证明设备性能达到设计要求，适用于预期灭菌工艺。（3）至少每半年校验一次关键参数传感器，如温度传感器，至少每年进行一次灭菌设备再确认。

2.2 灭菌工艺的验证和执行

应确保灭菌设备执行了灭菌程序，完成了灭菌工艺。主要风险在于：（1）灭菌设备中的温度传感器准确度发生漂移，使记录的灭菌数据与真实值不符合导致的偏差。（2）意外事件如停电等导致的灭菌中断和数据丢失。

质量风险控制方法：（1）至少每6个月进行一次温度传感器的校验，每年对灭菌设备进行一次再验证，再验证试验应至少重复运行两次灭菌程序，以证明其重现性。（2）启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头等均在验证或校验的有效期内。灭菌全过程应通过两套相互独立的监控系统控制和记录，并应在操作人员的监督之下。

2.3 防止二次微生物污染

产品经灭菌后再次污染微生物称为二次微生物污染。

质量风险控制方法：（1）灭菌设备设计应充分考虑二次微生物污染的风险。尽量采用过热水喷淋或过热水浴的灭菌方式。（2）定期监控冷却水的微生物质量。定期维护灭菌设备，确保冷却水不发生微生物污染。

3 药品容器密封完整性

制剂容器应能在整个药品有效期内有完好的密封性，防止微生物的侵入。

无菌保证涉及GMP关注的各个方面的管理，对雪莲注射液而言需要特别强调的有以下两个方面：生产管理和质量管理。应采取必要的措施防止发生未灭菌产品和已灭菌产品的混淆，同时对生产过程及其产品实施严格的微生物学监控，根据风险评估的结果组合采用措施，对是否增加微生物风险进行分析、判断，进行质量评价后方可放行。

参考文献

[1]药品生产质量管理规范（2010年修订）.

[2]药品GMP指南[M].中国医药科技出版社，2011（08）.

作者简介：何随梅（1968，3-），女，学历：本科，专业：化工，新疆银朵兰维药股份有限公司.

通讯作者：黄磊（1977，3-），新疆银朵兰维药股份有限公司.endprint