结直肠癌肝转移合并淋巴结被膜外侵犯的预后分析

肖开提·阿不都哈德尔, 王 理, 张文斌, 王云海

(新疆医科大学第一附属医院胃肠外科, 乌鲁木齐 830054)

肝切除术是结直肠癌肝转移的首选治疗方案，术后5年生存率仅为35%～40%，但是对于无法行手术治疗和术后复发的结直肠癌肝转移患者，预后极差[1-2]。随着手术技术的提高和结合新辅助化疗等联合治疗方案的推广，肝转移灶切除的手术适应证也得到扩大[3]。本研究通过对78例行肝切除术的结直肠癌肝转移患者的术后病理资料、生存期进行分析，旨在评价淋巴结外被膜外侵犯在行肝转移灶切除术后的预后价值。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2002年1月-2012年12月新疆医科大学第一附属医院收治的78例结直肠癌肝转移并行肝切除术的病例。纳入标准：(1)结直肠癌确诊有肝转移或结直肠癌术后6个月内发现肝转移。(2)病历中具有明确诊断价值的肠镜及病理诊断结果。(3)有保存完整的术后病理资料及肿瘤切片。(4)具有完善的临床病例及随访资料。排除标准：(1)排除其他部位肿瘤导致的肝转移。(2)合并冠心病、呼吸系统衰竭等重要脏器基础性疾病。(3)病理资料不全或无病理切片。(4)因各种原因不能完成随访。

1.2随访方法通过电话随访、门诊随访，随访时间为患者行结直肠癌肝转移手术日期至患者死亡日期或随访截止日期(2013年12月20日)，前3年每2个月随访1次，以后每3个月随访1次。对失访病例按最后一次随访时间为准做删失处理，对于截止到随访日期仍存活患者同样按照删失处理。最终删失比例为9.2%。

1.3统计学处理所有数据用SPSS19.0统计学软件包完成，卡方检验比较计量资料的组间差别，采用t检验比较计数资料的组间差别，Klplan-Merier法计算患者生存率，运用long-rank检验和Cox模型对影响预后的相关因素进行单因素和多因素分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1行肝转移切除术患者的基本情况78例结直肠癌肝转移肝切除术后患者同时性肝转移47例，异时性肝转移31例，11例无淋巴结转移。平均年龄为61(33～83)岁，男女比例为1.43∶1，39例有淋巴结被膜外侵犯，21例为多发肝转移灶，30例肝转移灶直径≥2 cm，34例肝切除术切缘范围≥1 cm，淋巴结转移阳性和阴性差异无统计学意义(表1)。

2.2淋巴结转移阳性患者的基本情况39例淋巴结转移阳性病例，男女比例为1.05∶1，26例发生在结肠，21例为同时性肝转移，淋巴结被膜外侵犯与性别、年龄、原发灶的部位大小浸润深度、肝转移程度、肝转移灶直径等无关。但与肝转移时间(P=0.037)、淋巴结转移数目(P=0.002)、肝转移灶数目(P=0.000)显著相关(表2)。

2.3淋巴结转移阴性、淋巴结被膜外转移阳性、淋巴结被膜外转移阴性患者生存曲线比较Kaplan-Meier生存曲线分析显示结直肠癌肝转移后行肝切除术的患者中位生存期为16(4～84)个月，淋巴结转移阴性组54(22～84)个月，淋巴结被膜外转移阴性组19(16～22)个月，淋巴结被膜外转移阳性组11(4～22)个月，3组比较差异有统计学意义(χ2=98.699，P<0.01)，见图1。

2.4影响肝转移灶切除术后的单因素及多因素分析对39例淋巴结被膜外侵犯病例中的19个要素进行单因素生存分析，结果显示，淋巴结数目(P=0.021)、淋巴结被膜外侵犯(P=0.002)、联合辅助化疗(P=0.000)3个要素差异均有统计学意义(P<0.05)。将3个因素纳入Cox风险比例模型进行分析，多因素分析结果显示淋巴结数目(P=0.032)、淋巴结被膜外侵犯(P=0.012)差异具有统计学意义(P<0.05)，为影响肝转移灶切除术预后的独立因素，从相对危险度分析，二者均为不利因素(表3)。

表1 行肝转移切除术患者的基本临床资料/例(%)

表2 淋巴结转移阳性患者的基本临床资料/例(%)

注: N1肠旁和中间淋巴结转移数<3枚;N2肠旁和中间淋巴结转移数>4枚;N3主淋巴结和侧方淋巴结转移。H1转移灶局限于肝一叶，H2散在分布于肝两叶，H3肝内弥漫性转移。

3 讨论

有关淋巴结被膜外侵犯的研究已经在头颈部、鼻咽部等系统中有所涉及[4-5]，有关结直肠癌肝转移行肝切除术后的预后独立因素已经被广泛报道，但是结果不尽相同，认为淋巴结被膜外侵犯可以影响术后复发，是预后的不利因素[6]。

图1 淋巴结转移阳性和ECS阳性与ECS阴性生存曲线比较

表3 影响肝切除术后的单因素及多因素分析

结直肠癌肝转移后仍有50%的患者复发[7]。肝转移灶的大小和数目、手术切缘范围、并发症、血清CEA水平、原发肿瘤淋巴结侵犯程度为独立的预后因素[8-9]。此外,Mikel等[10]认为肝转移灶数目和肿瘤周围炎症为主要独立因素。

淋巴结转移一般沿淋巴管的走形转移，淋巴结距离原发癌越远，预后越差；转移淋巴结数目越多，预后越差[9]。有关淋巴结数目作为独立预后因素已经被广泛认可，Pawlik等[11]研究认为淋巴结数目≥4枚需要高度重视，Malik等[12]进一步研究认为可以达到≥8枚。本研究结果证实了淋巴结数目是影响肝转移灶切除术后的预后因素，而且还发现其与淋巴结被膜外侵犯密切相关。

尽管目前手术切除被认为是唯一可能治愈的方法，但是并不是所有的病例均能进行手术治疗，手术切除率仅为10%～20%，其余大部分需其他治疗方法[13]，并且手术后的患者也存在较高的术后复发率，目前以手术治疗为基础联合新辅助化疗的治疗方案被广泛应用并且效果明显，Galizia等[14]报道了65例结直肠癌肝转移的病例，其中42例行手术联合化疗，中位生存期为26个月，1年、5年生存率分别为72%、48%，其余23例单纯化疗治疗，中位生存期为15个月，1年、5年生存率分别为35%、15%;Adam等[15]的研究认为，肝转移灶切除术后如未进行新辅助化疗的患者生存期明显缩短。本研究的单因素分析显示肝转移灶切除术后联合化疗治疗总体生存率较高(P=0.237)，但由于其对生存率的影响与手术治疗相关，未能成为独立的预后因素。

有关淋巴结被膜外侵犯的机制，Allen等[16]报道异常的淋巴静脉交通引起的淋巴堵塞，最终导致肿瘤的淋巴和血性转移。Kumagai等[17]也认为肿瘤细胞进入淋巴系统后会进一步堵塞淋巴管，而淋巴管内的压力增加进而导致淋巴结被膜外侵犯。因此，结直肠癌淋巴结被膜外侵犯和肝转移灶之间密切相关。

综上所述，本研究最重要的发现是有区域淋巴结被膜外侵犯者的生存率低于其他肝切除术后患者。说明结直肠癌肝转移的患者在区域淋巴结有淋巴结外被膜侵犯时具有高侵袭性、高复发率、高致死率。

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