疟疾疫苗的研究现状

刘美烨　王琦

摘要：目前，疟疾仍然是一种严重威胁人类健康的寄生虫病。由于疟原虫复杂的生活史，致使疟疾疫苗的研发困难重重。本文综述了当前的疟疾疫苗种类，并且介绍了其中较为先进的疫苗，为今后疟疾疫苗研发提供参考。

关键词：疟疾；疫苗；研究

中图分类号： R531.3 文献标识码： A 文章编号： 1674-0432（2014）-08-77-2

1 研究疟疾疫苗的必要性和可行性

疟疾，是一种流行在热带，亚热带地区的寄生虫疾病，由携带有疟原虫的雌性按蚊叮咬人体而导致感染。目前，感染人体的疟原虫有五种，分别是疟原虫属中的间日疟原虫，三日疟原虫，卵形疟原虫和诺氏疟原虫。2012年，全球受到疟疾威胁的人数就达到了34亿，大约有2亿人感染疟疾，死亡人数达到63万，而且其中大部分是5岁以下的婴幼儿和怀孕初期的孕妇[1]。虽然从2000年以后，非洲疟疾的发病率和死亡率都有所降低，但是由于一些地区长期使用单一的抗疟药物，导致疟原虫出现抗药性，并且有迅速向周边蔓延的趋势，因此就需要一种更为有效的治疗防控疟疾的方法。

早在20世纪70年代初期，David Clyde和他同事尝试研发疟疾疫苗。他们收集经过辐射的恶性疟原虫子孢子，将其注射到志愿者体内，实验结果是部分志愿者接种之后再没有感染疟疾。至此，提供研发疟疾疫苗可行性的确凿依据[2]。早期研发的疟疾疫苗都是通过接种经辐射降低毒性的疟原虫子孢子，来激发人体产生对疟疾的免疫，但是效果并不尽人意[3]。随着分子技术的推广，分子疫苗也融入到疟疾疫苗的研发进程中。通过寻找疟原虫携带的有效抗原，来进行疫苗的研制，相继出现30多种疟疾疫苗，但是都处于临床实验阶段[4]。从2006年起，世界卫生组织每年都会公布有关疟疾疫苗研发进程的汇总信息，以便于疟疾疫苗研究者进行参考交流[5]。目前，疟疾疫苗研发的主要方向有两个：一是降低临床疟疾的发病率，适用于感染疟原虫种类单一或疟疾的重症患者。此类疫苗研究主要针对恶性疟原虫和间日疟原虫的疟疾感染；二是阻断疟疾的传播，目的在于保护疟疾流行高危地区的人们，最终根除疟疾[6]。

2 疟疾疫苗的分类

疟原虫具有复杂的生活史，存在两个宿主人和按蚊。在人体内时疟原虫处于无性裂殖阶段，而在按蚊体内时是疟原虫的有性生殖阶段。因此，疟原虫在不同时期的抗原也存在差异，且单一抗原还具有多个表位，这些因素使得疟疾疫苗的研发难度增加[7]。现有疟疾疫苗的分类主要依据是疫苗对疟原虫作用的时期，即疟原虫生活史的哪一阶段而划分的，主要分为三类，红细胞前期疫苗，红细胞内期疫苗和传播阻断疫苗。

2.1 红细胞前期疫苗

此类疫苗的抗原选自疟原虫子孢子或红细胞前期感染疟原虫后的肝细胞。通过抗原激起人体的免疫来抵御疟疾初期感染，防止疟原虫的子孢子进入肝脏或在肝细胞内存活[8]。疫苗研发涉及到的几种候选抗原有CSP，ME-TRAP，CelTOS，LSA等。2013年世界卫生组织公布的疟疾疫苗中，临床实验阶段的红细胞前期疫苗有13种，都是针对恶性疟原虫引起的疟疾。其中，仅有RTS，S/AS01E 进入了临床Ⅲ期实验，其余的疫苗大部分都处于临床Ⅰ期实验中[9]。

RTS，S/AS01E是含有NANP表位的重组疫苗，此疫苗的抗原是C端与HBsAg的N端相融合的恶性疟原虫子孢子蛋白（PfCSP），并且在研制过程中向疫苗中加入其公司自主研发的保护佐剂系统AS01。RTS，S/AS01E是在比尔·盖茨基金会资助下由葛兰素史克（GSK）公司研制的面向婴幼儿的疟疾疫苗。目前正在进行的临床Ⅲ期实验中，分为两个年龄组6～14周婴儿和5～17个月幼儿，在非洲的8个国家设立13个疫苗接种站[10]。2013年10月公布的部分临床Ⅲ期实验结果显示：在5～17个月组中，首次感染疟疾的发病率降低了55.8%，重症疟疾的发病率也降低47.3%。并且在过去的18个月实验里，医院收治疟疾患者的人数也降低41.5%。在6～14周的婴儿组中，虽然首次感染疟疾的发病率降低了30.1%，但是疫苗对于重症疟疾的效果并不明显[11]。在2014年末，世界卫生组织将会得到RTS，S/AS01E临床第Ⅲ期实验的完整结果，有望在2015年正式投入临床应用。

2.2 红细胞内期疫苗

红细胞内期的疟原虫对于人体是最具有破坏性的。裂殖子入侵红细胞并且大量繁殖，致使红细胞破裂。因此，该期疫苗的靶点就是阻止裂殖子侵入红细胞，从根本上降低疟疾的发病率，对于非洲处在疟疾流行地区的人们来说具有重要的意义。目前，已被用于疫苗研制的抗原有AMA-1，MSP3，MSP2，GMZ2等。其中，抗原AMA-1的应用最为广泛，将其重组后与不同的佐剂相配合，可以有效的抑制血液中裂殖子入侵红细胞[12]。在初期临床实验中，MSP3为抗原的疫苗表现出明显的抑制疟疾感染的效果[13]。2013年，世界卫生组织公布处于临床实验阶段的红细胞内期疫苗有14种，均是针对由恶性疟原虫引起的疟疾。它们分别是EBA175 RII，FMP2.1/AS01B ，GMZ2，GMZ2 field，pfAMA1-

DiCo，P27A，MSP3 field，SE36，ChAd63 AMA1/MVA AMA1，NMRC - M3V-Ad-PfCA，NMRC-M3V-D/Ad-PfCA Prime/

Boost，ChAd63/AMA MVA/AMA1+alhydrogel/CPG7909，PfPEBS，ChAd63 MSP1/MVA MSP1。

2.3 阻断型疫苗

一般此类疫苗作用于疟原虫的配子融合前后，抑制疟原虫有性生殖的同时发挥阻断疟疾传播的作用。现有的此期间可以选择的疟原虫候选抗原有Pfs25，Pfs27，Pfs28，Pfs45等。Pfs25是较为常用的抗原，它属于合子和动合子表面抗原[14]。迄今为止，有性生殖阶段疫苗中仅有疫苗Pfs25-EPA进入了临床Ⅰ期实验[15]。

此外，由于近些年间日疟原虫的感染病例有上升趋势，并且在一些区域出现同时感染恶性疟原虫和间性疟原虫的病例，引起人们对间日疟原虫的关注，间日疟原虫的疫苗研发也被纳入疟疾疫苗研究中。目前间日疟原虫的疫苗ChAd63/MVA PvDBP，已经进入了临床Ⅰ期实验，其所选用的抗原为PvDBP RII。

3 结语

虽然现在处于临床实验阶段的疟疾疫苗已有几十种，但是在疟疾疫苗的研发上仍存在很多问题：一是有效抗原的筛选不足。现有的抗原表现出的抗原性并不强烈，致使疫苗的效果不佳，只有部分个体可以得到免疫保护；二是用于疫苗研究的实验模型不够完善，现有的动物实验模型不适合研究疫苗保护的持久性；三是研发出的疫苗普遍存在免疫后的保护持久性不强，产生抗体水平较低。目前仅有疫苗RTS，S/ ASO1E进入临床Ⅲ期实验，其有望成为第一个临床应用的疟疾疫苗，为未来攻克疟疾疫苗研发中存在的问题，获得高效疫苗奠定基础。

参考文献

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[15] Richard L.Shimp Jr.，Christopher Rowe，Karine Reiter，et al.Development of a Pfs25-EPA malaria transmission blocking vaccine as a chemically conjugated nanoparticle[J].Vaccine Volume 31，Issue 28，19 June 2013，Pages 2954-2962.

作者简介：刘美烨，吉林农业大学研究生学院，2010级硕士研究生，研究方向：植物药学。