口服布洛芬治疗动脉导管未闭早产儿的疗效及安全性评价

熊寒梅等

【摘要】 目的：观察口服制剂布洛芬对早产儿动脉导管未闭（PDA）的治疗疗效和不良反应。方法：选择符合入选标准的早产儿PDA 106例，给予口服布洛芬混悬滴剂，每24小时给药一次，剂量分别为（10-5-5）mg/kg。用药期间和结束后监测PDA关闭情况、循环功能、肾功能、出凝血功能和颅内出血发生情况。结果：（1）经治疗99例（99/106，93.4%）PDA关闭。（2）疗效与胎龄有关，胎龄≥34周疗效为96.4%（54/56），优于胎龄<34周的疗效90%（45/50），差异有统计学意义（P<0.05）。出生体质量≥2000 g疗效与出生体质量<2000 g相当，分别为94.2%（49/52） 和 92.6%（50/54），差异无统计学意义（P>0.05）。（3）不良反应表现为一过性少尿（46.2%），肌酐和尿素水平正常。未发现血小板减少。早产儿喂养不耐受发生率为29.2%，程度较轻，未出现坏死性小肠结肠炎。未发现颅内出血加重。结论：口服布洛芬可以关闭早产儿动脉导管未闭，近期不良反应发生率较低。但尚需观察其远期不良反应，以评价其安全性。

【关键词】 早产儿； 动脉导管未闭； 布洛芬

【Abstract】 Objective：To study efficacy and safety of oral ibuprofen（Motrin suspension） in the treatment of preterm infant with patent ductus arteriosus （PDA）. Method：A total of 106 preterm infants with PDA were included 3 to 18 days after birth. The patients were orally administered ibuprofen， and the doses were 10-5-5 mg/kg every 24 hours. Monitoring PDA closure rate， circulatory function， renal function， blood coagulation and the incidence of intracranial hemorrhage were taken before and after the treatment. Result：（1）99 patients（99/106，93.4%）got the closure of PDA. （2）The efficacy was related to the GA. The higher closure rate was in the newborns with GA ≥34 weeks （54/56，96.4%） than ones with GA < 34 weeks （45/50， 90%）， P<0.05. There were no significantly differences in the closure rate between the BW≥2000 g group （49/52， 94.2%） and BW <2000 g group （50/54， 92.6%），P>0.05.（3）Side effects manifested as a transient oliguria （46.2%）， creatinine and urea levels were normal. No thrombocytopenia. Feeding intolerance in preterm children was 29.2%， to a lesser extent， necrotizing enterocolitis does not appear. Aggravation of intracranial hemorrhage was not found. Conclusion：The efficacy and safety of administration of oral ibuprofen for treating PDA in preterm infants are acceptable. However， pharmacokinetics and clinical controlled trials are needed in the future in preterm infants to prove the therapeutic effect and make the efficient regimen.

【Key words】 Infant； Premature patent ductus arteriosus； Ibuprofen

早产儿动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）是早产儿生后早期的主要心血管事件，可以严重影响心肺功能，尤其在早产儿RSD和慢性肺疾病的治疗期间，加重肺水肿，影响通气和换气功能，导致呼吸机和用氧时间延长，影响疾病进程，增加支气管肺发育不良、早产儿视网膜病和脑室旁白质软化的发生率。及早关闭PDA对改善早产儿的近、远期预后有重大意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本院新生儿重症监护室，于2011年10月-2013年10月共收治早产儿PDA 106例，入选标准：胎龄<36+5周，住院时间<2周，出现PDA症状和体征，胸部X线提示肺充血、心脏增大，于生后≥72 h经彩色多普勒超声心动图证实为PDA。排除标准：有出血倾向或Ⅲ级以上脑室内出血，血小板<100×109/L，肾功能不全，坏死性小肠结肠炎，先天发育畸形。符合上述标准的患儿共106例，出生体质量1245～2510 g，平均（1865±379）g，其中极低出生体质量<1500 g 9例（8.5%），无超低出生体质量儿。胎龄29+2～36+4周，平均（32±4）周，其中胎龄29～34周50例（47.2%），34～36+4周56例（52.8%）。日龄3～18 d。104例PDA的诊断年龄为生后3～7 d；2例于生后12、18 d。PDA的直径为（2.83±0.82）mm，于发现PDA的第一时间开始治疗。45例合并新生儿高胆红素血症，26例合并吸入性肺炎，19例合并NRDS，16例发生室管膜下-脑室内出血（Ⅰ级12例，Ⅱ级4例），14例合并新生儿肺炎，2例合并胎粪吸入综合征。

1.2 方法 用药前后检查肾功能、血常规、B超（心脏、颅脑）。布洛芬混悬滴剂（美林，40 g/L，上海强生制药有限公司，生产批号：090305047），（10-5-5）mg/（kg·d），共3次，间隔24 h。用药期间和治疗结束后监测循环功能包括心率、血压、氧饱和度和末梢循环；肾功能：尿量、尿常规、血肌酐和尿素；监测血小板和凝血功能（PT、APTT）；喂养不耐受、坏死性小肠结肠炎等。

1.3 治愈的判断标准 多普勒超声心动图示PDA血流消失，临床表现消失。

1.4 统计学处理 采用SPSS 12.0软件处理数据，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率表示，采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效 经治疗后99例（93.4%）PDA关闭，7例治疗失败，其中5例为胎龄<34周早产儿，胎龄≥34周疗效好于胎龄<34周，治愈率分别96.4%（54/56）、90%（45/50）， 差异有统计学意义（字2=4.57，P<0.05）。疗效与出生体质量关系不太密切，出生体质量≥2000 g

疗效与出生体质量<2000 g的疗效相当，分别为94.2%（49/52）、92.6%（50/54），差异无统计学意义（字2=0.49，P>0.05）。

2.2 不良反应 （1）少尿的发生率为46.2%（49/106），但持续时间未超过6 h，未出现水肿、血压正常、末梢循环温暖。（2）治疗前后肾功能：血肌酐治疗前后分别为（48.58±18.33）μmol/L、（63.33±17.10）μmol/L，尿素分别为（5.66±4.31）mmol/L、（5.88±3.73） mmol/L，

经统计学分析，差异均无统计学意义（P>0.05）。（3）治疗前后出凝血方面改变：血小板治疗前后分别为（184.42±49.44）×109/L、 （190.47±36.70）×109/L，差异无统计学意义 （P>0.05）；未发现出血点和瘀斑；治疗前后PT分别为12.5 s和13.2 s，差异无统计学意义 （P>0.05）。颅内出血：用药前颅脑超声检查发现Ⅰ级室管膜下-脑室内出血12例，Ⅱ级室管膜下-脑室内出血4例，用药后4例由Ⅰ级转变为Ⅱ级，均无明显神经系统症状，未出现Ⅲ级和Ⅳ级病例。（4）消化道副作用：喂养不耐受的发生率为29.2%（31/106），通过给予胃肠动力药如小剂量红霉素或吗丁啉，以及减量、暂停喂养后得到改善；未发生新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）。未发生脑室旁白质软化、严重缺氧和心衰，4例发生支气管肺发育不良（I～II期），3例早产儿视网膜病（ROP）。无新生儿坏死性小肠结肠炎发生。2例放弃治疗而死亡（与PDA及治疗无关）。

3 讨论

动脉导管是主动脉和肺动脉间的一条重要动脉通道，是胎儿期血液循环的重要通路。足月儿的多普勒超声心动图显示，在出生后72 h大部分新生儿的动脉导管均可功能性愈合；而≥30孕周的早产儿在出生后第4天动脉导管就可以完全闭合，如果新生儿出生72 h后动脉导管仍然持续开放，则称为动脉导管未闭[3]。动脉导管未闭可引起导管内血流的左向右分流，进而引起肺动脉血流量增加和其他器官血流分布的改变，最终可能诱发并导致充血性心力衰竭、颅内出血、肺水肿/出血、支气管肺发育异常、视网膜病变等，是导致早产儿住院期间病情加重和死亡的重要原因，因此及时关闭动脉导管对新生儿及早产儿有重要临床意义。有学者提出对PDA进行预防性用药，但是预防治疗使近40%的不需要治疗低体重儿暴露于治疗药物下，造成不必要的药物治疗[4]。通常对于无症状的患儿不进行任何处理。有临床症状而无法用其他疾病来解释时，进行心脏超声检查动脉导管直径>1.5 mm、舒张期反流及左心房与主动脉根部比例>1.4者，可以给予药物治疗[5]。

口服制剂布洛芬（美林混悬液）已用于儿科临床多年，其耐受性和安全性得到儿科临床医师的认可。布洛芬作为环氧合酶的抑制剂，能够有效减少前列腺素E的产生，减少导管中前列腺素E的浓度，能有效增加导管闭合的可能。布洛芬有口服和静脉注射制剂，静脉用布洛芬治疗极低出生体重早产儿动脉导管未闭的关闭率可达50%～70%[2]，未发现类似与吲哚美辛的严重副作用。由于注射制剂在大多数国家均未上市，相比口服制剂更加昂贵。Gokmen等[6]对102名极低体重患儿进行了口服布洛芬与注射布洛芬的疗效和安全性的比较，发现在动脉导管闭合率上差异无统计学意义（P=0.11），平均正压通气时间，口服布洛芬组低于注射组（P=0.02），但该研究在并发症方面缺乏更有力的证据 [6]。国际上治疗PDA的布洛芬剂量不尽相同，一般采用第1 天为10 mg/kg，第2、3天均为5 mg/kg。但也有10-10-10或5-7.5-7.5等方案。针对极不成熟不早产儿的剂量选择仍存在着争议，因为极不成熟不早产儿布洛芬治疗动脉导管未闭的药代动力学数据有限，目前治疗的标准疗程无相应大规模的临床研究支持[7]。对极不成熟早产儿的研究（ n=75 ）发现，剂量（第l、2、3天）为10-5-5 mg/（kg·d），较5-7.5-7.5 mg/（kg·d）的闭合率差异无统计学意义（77% vs 88%）；对于胎龄<27周的早产儿，高剂量[20-10-10 mg/（kg·d）]的动脉导管闭合率高于常规剂量组[ 10-5-5 mg/（kg·d）]（54.8% vs 30.6%），且未增加不良反应发生率[8-9]。本研究观察到，口服布洛芬对早产儿PDA有效，总有效率为93.4%，较文献[2]报道静脉用药有效率（70%）高，分析可能有以下原因：（1）本组疗效受胎龄偏大有关，胎龄≥34周56例，孕周越大的早产儿对布洛芬的吸收和血药浓度较稳定，有利于PDA关闭。（2）本组早产儿的检查和用药时间偏早，部分早产儿在接近3 d进行心动超声检查和用药，可能其中部分早产儿PDA自然发生的功能性关闭。用药后出现暂时少尿、喂养不耐受，未发现对其他系统产生不良反应。

吲哚美辛与布洛芬均为前列腺素合成酶抑制剂，虽然吲哚美辛最先在1985年被FDA批准用于早产儿动脉导管未闭的治疗，临床使用后发现吲哚美辛的副作用较大，一方面引起各脏器的血管收缩，导致血流减少，轻则引起少尿，严重者出现新生儿坏死性小肠结肠炎和脑白质缺血性损伤。另外一方面导致血小板功能障碍，引起脑室内出血等不良反应。在已有的国外研究应用静脉制剂布洛芬治疗早产儿PDA的临床观察数据来看，不良反应相对较少 [1，10]。而且近年来国内已有口服制剂治疗PDA的报道，其不良反应的发生率较低和程度较轻[11-12]。本组数据显示，虽然有49例46.2%的早产儿在用药后患儿出现一过性少尿，通过使用血管活性药物后3～6 h内均能很快改善，并未发生氮质血症。其中约有31例发生胃潴留增加、轻度腹胀和溢奶等喂养不耐受现象，通过给予胃肠动力药如小剂量红霉素或吗丁啉，以及减量、暂停喂养后得到改善。未出现严重消化道穿孔、出血和NEC等副作用。治疗前16例发生I级、Ⅱ级IVH，治疗后没有出现脑出血加重，没有发现III～IV级脑室内出血。

早产儿PDA对早产儿的心肺疾病如肺透明膜病、支气管肺发育不良和颅内出血的影响较大，药物关闭PDA治疗是临床的首选，相对安全的口服制剂布洛芬成为临床医师的另外一种选择。本组治疗重点观察了口服布洛芬的近期不良反应，在以后的工作中有必要观察其对早产儿的远期影响，进一步评价其安全性。

参考文献

[1] Ohlsson A， Walia R， Shah S. Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants[J]. Cochrane Database Syst Rev，2008，23（1）： CD003481.

[2] Van Overmeire B， Smets K， Lecoutere D， et al. A comparison of ibuprofen and indomethacin for closur of patent ductus arteriosus [J].N Engl J Med，2000， 343 （10）：674-681.

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[5]宋超，赵荣生.布洛芬治疗早产儿动脉导管未闭的临床研究进展[J]. 中国临床药理学杂志，2013，29（3）：554-556.

[6] Gokmen T， Erdeve O， Altug N， et al. Efficacy and safety of orai versus intravenous ibuprofen in very low birth weight preterm infants with patent ductus arteriosus [J]. J Pediatr， 2011，158（4）： 549-554.

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[10] Thomas R I， Parker G C， Van Overmeire B. A meta-analysis of ibuprofen versus indomethacin for closure of patent ductus arteriosus[J]. Eur J Pediatr， 2005，164 （3）：135-140.

[11]曹云，陈超，邵肖梅，等. 口服布洛芬治疗早产儿动脉导管未闭的疗效[J]. 实用儿科临床杂志，2006，21（1）：38-40.

[12] Saed Hossein F， Zohreh B，Saied M， et al. Comparison of oral ibuprofen and indomethacin therapy for patent ductus arteriosus in preterm infants[J]. 中国当代儿科杂志， 2007，9（5）： 399-403.

（收稿日期：2014-03-05） （本文编辑：陈丹云）

吲哚美辛与布洛芬均为前列腺素合成酶抑制剂，虽然吲哚美辛最先在1985年被FDA批准用于早产儿动脉导管未闭的治疗，临床使用后发现吲哚美辛的副作用较大，一方面引起各脏器的血管收缩，导致血流减少，轻则引起少尿，严重者出现新生儿坏死性小肠结肠炎和脑白质缺血性损伤。另外一方面导致血小板功能障碍，引起脑室内出血等不良反应。在已有的国外研究应用静脉制剂布洛芬治疗早产儿PDA的临床观察数据来看，不良反应相对较少 [1，10]。而且近年来国内已有口服制剂治疗PDA的报道，其不良反应的发生率较低和程度较轻[11-12]。本组数据显示，虽然有49例46.2%的早产儿在用药后患儿出现一过性少尿，通过使用血管活性药物后3～6 h内均能很快改善，并未发生氮质血症。其中约有31例发生胃潴留增加、轻度腹胀和溢奶等喂养不耐受现象，通过给予胃肠动力药如小剂量红霉素或吗丁啉，以及减量、暂停喂养后得到改善。未出现严重消化道穿孔、出血和NEC等副作用。治疗前16例发生I级、Ⅱ级IVH，治疗后没有出现脑出血加重，没有发现III～IV级脑室内出血。

早产儿PDA对早产儿的心肺疾病如肺透明膜病、支气管肺发育不良和颅内出血的影响较大，药物关闭PDA治疗是临床的首选，相对安全的口服制剂布洛芬成为临床医师的另外一种选择。本组治疗重点观察了口服布洛芬的近期不良反应，在以后的工作中有必要观察其对早产儿的远期影响，进一步评价其安全性。

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（收稿日期：2014-03-05） （本文编辑：陈丹云）

吲哚美辛与布洛芬均为前列腺素合成酶抑制剂，虽然吲哚美辛最先在1985年被FDA批准用于早产儿动脉导管未闭的治疗，临床使用后发现吲哚美辛的副作用较大，一方面引起各脏器的血管收缩，导致血流减少，轻则引起少尿，严重者出现新生儿坏死性小肠结肠炎和脑白质缺血性损伤。另外一方面导致血小板功能障碍，引起脑室内出血等不良反应。在已有的国外研究应用静脉制剂布洛芬治疗早产儿PDA的临床观察数据来看，不良反应相对较少 [1，10]。而且近年来国内已有口服制剂治疗PDA的报道，其不良反应的发生率较低和程度较轻[11-12]。本组数据显示，虽然有49例46.2%的早产儿在用药后患儿出现一过性少尿，通过使用血管活性药物后3～6 h内均能很快改善，并未发生氮质血症。其中约有31例发生胃潴留增加、轻度腹胀和溢奶等喂养不耐受现象，通过给予胃肠动力药如小剂量红霉素或吗丁啉，以及减量、暂停喂养后得到改善。未出现严重消化道穿孔、出血和NEC等副作用。治疗前16例发生I级、Ⅱ级IVH，治疗后没有出现脑出血加重，没有发现III～IV级脑室内出血。

早产儿PDA对早产儿的心肺疾病如肺透明膜病、支气管肺发育不良和颅内出血的影响较大，药物关闭PDA治疗是临床的首选，相对安全的口服制剂布洛芬成为临床医师的另外一种选择。本组治疗重点观察了口服布洛芬的近期不良反应，在以后的工作中有必要观察其对早产儿的远期影响，进一步评价其安全性。

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[10] Thomas R I， Parker G C， Van Overmeire B. A meta-analysis of ibuprofen versus indomethacin for closure of patent ductus arteriosus[J]. Eur J Pediatr， 2005，164 （3）：135-140.

[11]曹云，陈超，邵肖梅，等. 口服布洛芬治疗早产儿动脉导管未闭的疗效[J]. 实用儿科临床杂志，2006，21（1）：38-40.

[12] Saed Hossein F， Zohreh B，Saied M， et al. Comparison of oral ibuprofen and indomethacin therapy for patent ductus arteriosus in preterm infants[J]. 中国当代儿科杂志， 2007，9（5）： 399-403.

（收稿日期：2014-03-05） （本文编辑：陈丹云）